Pazienti in coma rianimati dopo un arresto cardiaco extra-ospedaliero: studio dimostra i benefici del trattamento con tocilizumab
I pazienti in coma rianimati dopo un arresto cardiaco extra-ospedaliero (OHCA) che hanno ricevuto un’infusione di tocilizumab, un anticorpo che blocca i recettori dell’interleuchina-6 (IL-6), hanno ridotto la risposta infiammatoria sistemica e la lesione cardiaca. Sono i risultati di un piccolo studio pilota, presentati all’American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2020.
C’è stato un «effetto molto pronunciato» in termini di livelli di proteina C-reattiva (CRP), che sono stati ridotti di oltre l’84% con tocilizumab vs placebo nelle prime 72 ore dopo che i pazienti in coma sono stati ricoverati in ospedale, ha riferito Martin A. S. Meyer, del Copenhagen University Hospital (Danimarca).
Studio pivotale IMICA su 80 pazienti
Meyer ha presentato i risultati dello studio denominato IMICA (Interleukin-6 Receptor Antibodies for Modulating the Systemic Inflammatory Response After Out-of-Hospital Cardiac Arrest, che ha coinvolto 80 pazienti in una sessione del meeting dedicata alla rianimazione. «Lo studio IMICA ha dimostrato che è possibile ridurre l’infiammazione sistemica dopo OHCA e ha dimostrato benefici cardioprotettivi quando si esaminano biomarcatori di infarto/lesioni cardiache e stress miocardico nei pazienti trattati con tocilizumab» ha specificato Meyer.
Lo studio non è stato alimentato per mostrare una potenziale differenza nella mortalità o nell’esito neurologico, ha osservato. «Tuttavia, troviamo rassicurante dal punto di vista della sicurezza che sembri scevro di rischi somministrare tocilizumab a questi pazienti gravemente malati» ha aggiunto. Ciò che resta da determinare, ha detto, «è se questo si traduca in benefici clinici per i pazienti, e poiché riteniamo che questi risultati siano promettenti, stiamo esaminando la possibilità di uno studio su larga scala mirato a questo».
Blocco all’interleuchina-6, riduzione dell’infiammazione sistemica
I pazienti con OHCA che sono in rianimazione ma rimangono in coma al ricovero in ospedale hanno un alto rischio di morbilità e mortalità per sindrome da arresto post-cardiaco (PCAS), spiegano Meyer e colleghi in un articolo che descrive il protocollo di studio.
L’infiammazione sistemica è una componente importante del PCAS e alti livelli di IL-6 circolante, una citochina proinfiammatoria, sono associati a risultati peggiori nei pazienti OHCA. I ricercatori miravano a vedere se tocilizumab avrebbe ridotto l’infiammazione sistemica dopo OHCA e quindi potesse anche mitigare le lesioni agli organi. Lo studio includeva 80 pazienti che avevano OHCA di una presunta causa cardiaca e avevano un ritorno della circolazione spontanea (ROSC) ma erano in coma.
Al momento del ricovero, i pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere una singola iniezione di tocilizumab (8 mg/kg, per un massimo di 800 mg) o placebo in aggiunta alle cure standard, che includevano una gestione mirata della temperatura di 36° C per 24 ore.
Endpoint primario, diminuzione della proteina C reattiva
I pazienti di entrambi i gruppi avevano caratteristiche simili. L’età media dei pazienti era di 63 anni; L’82% erano uomini e il 92% aveva un ritmo shockabile. Il tempo per ROSC era di circa 19 minuti. L’endpoint primario era la riduzione dei livelli di CRP che, insieme ai livelli dei leucociti, venivano misurati al momento dell’ammissione e a 24, 48 e 72 ore.
Gli endpoint secondari includevano i livelli di troponina T (TNT), la banda miocardica della creatinina chinasi (CKMB), marcatori di lesione cardiaca/infarto che sono stati misurati al momento dell’ammissione e a 6, 12, 24, 36, 48 e 72 ore; l’NT-proBNP, un marcatore di stress miocardico, misurato al momento dell’ammissione e a 48 ore; l’enolasi specifica neuronale (NSE), un marcatore di lesione cerebrale, misurato a 48 e 72 ore.
I livelli di CRP, leucociti, CKMB, TNT e NT-proBNP sono stati significativamente inferiori nel periodo di 72 ore nei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (tutti P < 0,01). Trovare una «diminuzione del CRP significava che avevamo bloccato i recettori IL-6 abbastanza da ridurre la produzione della CRP stessa, indipendentemente dai livelli circolanti di IL-6» ha detto Meyer.
Tuttavia, i livelli di NSE erano simili in entrambi i gruppi, così come i tassi di esito neurologico favorevole (cerebral performance category score, 1-2; 60%) e sopravvivenza a 180 giorni (65%).
Passaggio della barriera emato-encefalica?
Dopo la relazione, Romergryko G. Geocadin, professore di Neurologia alla Johns Hopkins University di Baltimora e autore principale di una dichiarazione scientifica AHA del luglio 2019 (“Standards for Studies of Neurological Prognostication in Comatose Survivors of Cardiac Arrest”) ha dichiarato: «l’aspetto rilevante è che probabilmente c’è un potenziale, se supera la barriera ematico-encefalica, che potrebbe essere complementare all’ipotermia terapeutica, ovvero alla gestione mirata della temperatura».
«L’ipotermia terapeutica può funzionare, ma il numero necessario per il trattamento è di 1 paziente su 6. Cosa succederà agli altri cinque? Quindi c’è ancora molto da fare» ha proseguito Geocardin. «Questa ricerca penso sia nella giusta direzione» ha aggiunto. «Spero che gli autori siano in grado di chiarire se e quanto di questo farmaco ha attraversato la barriera ematico-encefalica e qual è l’effetto diretto sul cervello stesso, in termini di mitigazione dell’infiammazione IL-6 del cervello».
«Per quanto ne siamo a conoscenza, non ci sono prove conclusive sul fatto che tocilizumab attraversi la barriera ematica-encefalica negli esseri umani» ha risposto Meyer. «Tuttavia» ha specificato «uno studio sugli animali nelle scimmie rhesus ha rivelato un basso grado di penetrazione della barriera ematica-encefalica dopo la somministrazione endovenosa. Inoltre, tocilizumab è stato suggerito come possibile trattamento, per esempio, dell’encefalite autoimmune».
«Attualmente stiamo esaminando le prospettive di ripetere questo intervento in uno studio più ampio», ha detto, anche se “il progetto deve ancora essere finalizzato”.