Fibrosi polmonare idiopatica: dati positivi dallo studio di fase II PINTA di Galapagos che ha valutato efficacia e sicurezza del farmaco sperimentale GLPG1205
Sono incoraggianti i dati dello studio di fase II PINTA che ha valutato efficacia e sicurezza del farmaco sperimentale GLPG1205 tanto da indurre l’azienda belga Galapagos a proseguire lo sviluppo del prodotto nella fibrosi polmonare idiopatica. Il candidato farmaco ha un nuovo meccanismo di azione, dunque è interessante, anche se solo la fase III potrà stabilirne il vero valore.
Nello studio PINTA di fase II, GLPG1205 ha mostrato un dimezzamento nella perdita di capacità vitale forzata (FVC, forced vital capcity), anche se il dato non è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo. Galapagos ha sottolineato come il trial non avesse la potenza statistica per mostrare un vantaggio clinico. I ricercatori non hanno visto “segnali di sicurezza rilevanti” in coloro che hanno preso il trattamento con il pirfenidone. Tuttavia, coloro che lo hanno preso con il nintedanib hanno sperimentato un aumento di eventi avversi.
GLPG1205 è una piccola molecola progettata per bloccare specificamente l’attività della GPR84, una proteina che guida l’infiammazione cronica. Studi su modelli murini di fibrosi polmonare (PF) hanno suggerito che GLPG1205 potrebbe ridurre il danno polmonare, e i risultati di uno studio di Fase 1 (NCT01887106) su volontari sani hanno confermato che la terapia ha un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole.
Questo è solo uno dei farmaci della pipeline di Galapagos dedicata alla fibrosi polmonare idiopatica. Il candidato principale dell’azienda belga è ziritaxestat, che si trova già in fase III.
Alla diffusione della notizia, le azioni delle Galapagos $GLPG sono aumentate del 3,48% rispetto al giorno precedente.
“Tenendo a mente i limiti di questo studio clinico precoce, PINTA è uno studio positivo”, ha detto Toby Maher, professore della University of Southern California Keck School of Medicine, in una dichiarazione. “…Mentre abbiamo bisogno di capire di più sulla tollerabilità a lungo termine del farmaco, i risultati del PINTA richiedono ulteriori indagini”.
GLPG1205 adotta un approccio diverso rispetto allo ziritaxestat, che è stato un punto focale in un recente accordo di licenza da 5 miliardi di dollari con Gilead. Ziritaxestat inibisce l’autotaxina, un target IPF emergente per il suo ruolo nella generazione di acido lisofosfatidico, che favorisce l’infiammazione e la fibrosi. GLPG1205, invece, è una piccola molecola che antagonizza il GPR84.
“Questa nuova modalità d’azione aggiuntiva può integrare gli approcci anti-fibrotici all’interno del nostro portafoglio IPF in espansione”, ha detto in un comunicato il CSO delle Galapagos Piet Wigerinck.
Lo studio PINTA
PINTA è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha indagato una dose giornaliera di 100 mg di GLPG1205. Lo studio ha reclutato un totale di 68 pazienti IPF. Ai partecipanti è stato somministrato il farmaco candidato o un placebo (randomizzazione 2:1) per 26 settimane e potevano continuare a utilizzare lo standard di cura come terapia di base, cioè nintedanib, pirfenidone o nessuno dei due. L’obiettivo principale dello studio era di valutare la variazione rispetto al basale della FVC (in mL) dopo 26 settimane rispetto al placebo. Altre misure dello studio includevano la sicurezza, la tollerabilità, il tempo per i gli eventi, i cambiamenti nella capacità di esercizio funzionale, la qualità della vita, la farmacocinetica, la farmacodinamica e la FRI.
Alla 26a settimana, i pazienti che hanno ricevuto GLPG1205 in aggiunta allo standard di cura hanno mostrato un rallentamento nella riduzione della FVC, con una differenza di 42mL rispetto al placebo somministrato on top allo standard di cura (-76mL al placebo; -34mL al trattamento). Lo studio non aveva il potere statistico per mostrare una significatività statistica. L’andamento del FVC è stato coerente nei tre strati di trattamento. Inoltre, la variazione del volume del lobo polmonare, misurata dalla FRI, è risultata correlata al declino della FVC osservato.
Non sono stati osservati segnali di sicurezza rilevanti per il solo GLPG1205 e per il pirfenidone. Gli eventi avversi più frequentemente segnalati per il solo GLPG1205 sono stati disturbi gastrointestinali, in particolare nausea. Nel braccio di trattamento di GLPG1205 oltre al nintedanib, è stato osservato un tasso più elevato di interruzioni precoci e di TEAE di alto grado. Nel braccio dello studio con GPLG1205 aggiunto a nintedanib, c’è stato un decesso dovuto ad un’esacerbazione dell’IPF, che non è risultato correlato al trattamento dello studio.
I risultati completi dello studio PINTA saranno presentati a una futura conferenza medica e a riviste mediche sottoposte a peer-review.
I farmaci in fase III
Secondo la società di ricerche di mercato EvaluatePharma, tre nuovi progetti IPF sono in fase III; tra questi, lo ziritaxestat, inibitore dell’autotaxina di Galapagos, che è partner di Gilead, sembra essere il primo che potrà fornire dati di fase III. Galapagos spera di replicare i dati promettenti visti nello studio Flora di fase II, anche se questo aveva reclutato solo 23 pazienti. Attualmente, ziritaxestat sta ottenendo le maggiori previsioni di vendita: secondo il consenso di un gruppo di esperti, il fatturato previsto nel 2026 nell’IPF è pari a 726 milioni di dollari.
Anche il pamrevlumab di Fibrogen è in fase avanzata di sviluppo; l’arruolamento nello studio registrativo Zephyrus quest’anno è stato sospeso per due mesi a causa della pandemia di Covid-19, ma ora è di nuovo operativo.
E l’acquisizione di Promedior da parte di Roche lo scorso anno ha fornito un voto di fiducia al farmaco sperimentale PRM-151, una forma ricombinante della pentraxina umana-2 ora nota come RG6354, che Roche ha poi portato in fase III. Roche ha già una terapia anti IPF approvata, il pirfenidone; tuttavia, né questo composto né lil nitedaninb sono considerati modificatori della malattia, quindi c’è ancora un ampio margine di miglioramento.
Questo spiega in qualche modo l’enorme interesse per l’IPF. Di tutte le aziende in lizza per affermarsi in questa area terapeutica, Bristol Myers Squibb sta investendo più di molte altre.
Nella fase intermedia dello sviluppo ha l’inibitore JNK1 CC-90001, ottenuto grazie all’acquisizione di Celgene, e l’antagonista di LPA1 BMS-986278. Il gruppo ha anche un altro antagonista LPA1, BMS-986337, in fase I, e un’opzione su ND-L02-s0201 di Nitto Denko in IPF; quest’ultimo è un piccolo RNA interferente che mira alla proteina 47 di shock termico.
Galapagos è forse l’unica azienda a rivaleggiare con Bristol nel numero di asset che ha in sviluppo per l’IPF. Oltre ai progetti sopra citati, Galapagos sta valutando GLPG4716, un inibitore della chitinasi pronto per la fase II. Ha anche GLPG4124 e GLPG4586, attualmente in fase preclinica.