Fibrosi polmonare idiopatica: LYT-100, il trattamento sperimentale orale deupirfenidone, ben tollerato e possibile successore di pirfenidone
xIl trattamento sperimentale orale deupirfenidone (LYT-100) ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato a tutte le dosi in un trial di Fase 1 in corso di valutazione del suo potenziale per il trattamento di disturbi che coinvolgono l’infiammazione e la fibrosi, come la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), e disturbi del flusso linfatico, come il linfedema.
“Sulla base di questi risultati, prevediamo di portare avanti il programma in molteplici indicazioni caratterizzate da infiammazione e fibrosi, tra cui l’IPF, in cui il pirfenidone ha dimostrato di avere un beneficio ma in cui i problemi di tollerabilità ne hanno limitato l’uso”, ha affermato Daphne Zohar, co-fondatrice e CEO di PureTech Health, il suo sviluppatore, in un comunicato stampa.
Differenze rispetto a pirfendone
LYT-100, una nuova entità chimica attiva per via orale. In sostanza è il derivato deuterato (deuterio al posto dell’idrogeno) di pirfenidone progettato per superare le sfide associate al pirfenidone, un farmaco antinfiammatorio e antifibrotico approvato e commercializzato da alcuni anni. Il pirfenidone è attualmente approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), ma è associato a significativi problemi di tollerabilità e tossicità limitanti la dose.
Il deupirfenidone mantiene la farmacologia del pirfenidone ma ha un profilo PK differenziato, che è stato progettato per consentire una migliore tollerabilità, un dosaggio meno frequente e una potenziale maggiore efficacia.
Effetti collaterali come nausea e affaticamento possono essere comuni con pirfenidone, e uno studio sulla sicurezza del suo utilizzo a lungo termine e nel mondo reale ha riportato che quasi il 30% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Secondo quanto si legge nel comunicato di PureTech, pirfenidone “è associato a significativi problemi di tollerabilità e a tossicità limitanti la dose che portano circa il 50% dei pazienti a interrompere l’uso, regolare la dose o cambiare terapia, il che si traduce in una gestione non ottimale della malattia”.
Lo studio di fase I
Lo studio di Fase 1 (NCT04243837) condotto in volontari sani è composto da tre parti. La prima parte, ormai completa, ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (come il composto si muove attraverso il corpo ed esce dal corpo) di dosi multiple di LYT-100, rispetto al placebo.
Ai partecipanti sono state somministrate dosi inizialmente crescenti da 100 mg fino a 750 mg, assunte due volte al giorno con il cibo. Poiché tutte le dosi erano ben tollerate, alla prova è stata aggiunta una dose aggiuntiva di 1.000 mg, anch’essa ben tollerata.
I test farmacocinetici hanno mostrato che, dopo aver mangiato, l’esposizione alla terapia è simile a quella nota per pirfenidone, ma LYT-100 è rimasto al picco di concentrazione terapeutica più a lungo del farmaco progenitore.
Da notare che la dose terapeutica di pirfenidone è di 801 mg, e il trattamento viene spesso assunto tre volte al giorno dopo un pasto. In un precedente studio incrociato a dose singola, l’azienda ha riferito che 801 mg di LYT-100 sono rimasti a livelli terapeutici nel sangue più a lungo di 801 mg di pirfenidone .
Gli eventi avversi associati alla LYT-100 sono stati lievi e transitori, e nessun partecipante allo studio ha interrotto il trattamento, anche PureTech ha riferito.
Gli effetti collaterali più comuni in tutte le dosi sono stati mal di testa (23,3% con LYT-100 vs. 20,0% con placebo), distensione addominale (10,0% vs. 0% con placebo), nausea (10,0% vs. 0%) e disagio addominale (6,7% vs. 10,0%).
“I forti risultati di questa lettura di Fase 1 rafforzano la nostra opinione che il LYT-100 ha il potenziale per offrire un profilo di tollerabilità e biodisponibilità che potrebbe essere altamente differenziato agli stessi livelli di esposizione del pirfenidone”, ha detto Zohar.
La seconda parte della prova esaminerà la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di una singola dose in volontari sani in condizioni di digiuno (senza cibo) per stabilire una dose ottimale. La terza parte valuterà gli stessi parametri, più i biomarcatori e l’efficacia precoce in pazienti con linfedema secondario legato al cancro al seno (gonfiore; il linfedema è una condizione che influenza il flusso linfatico).
PureTech intende esplorare più a fondo la LYT-100 senza considerare il consumo di cibo e condurre ulteriori studi farmacocinetici e di dosaggio come parte del suo sviluppo clinico per l’IPF.
Si prevede che quest’anno saranno avviati due studi separati di Fase 2: uno che valuterà il potenziale del LYT-100 nel trattamento delle complicanze respiratorie e di altre complicanze legate alla COVID, e l’altro uno studio di proof-of-concept in persone con linfedema secondario legato al cancro al seno.
Già in fase II
Lo studio globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, di PureTech è progettato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di LYT-100 negli adulti con complicanze respiratorie post-acute COVID-19. L’end point primario dello studio sarà la distanza percorsa nel test dei 6 minuti. Saranno valutati anche gli endpoint secondari, tra cui la farmacocinetica, i biomarcatori infiammatori, l’imaging e i risultati dichiarati dai pazienti, tra cui la dispnea e il 36-Item Short Form Health Survey (Indagine sulla salute in forma abbreviata).
Lo studio è iniziato sia negli Stati Uniti che in Europa e i risultati sono attesi per la seconda metà del 2021.