Riscontrate mutazioni di diversi geni regolatori del sistema del complemento e della proteina ADAMTS-13 in pazienti con forme gravi di Covid
In un paziente su tre con Covid-19 grave e critica sono state riscontrate alcune mutazioni di diversi geni regolatori del sistema del complemento e della proteina ADAMTS-13, tradizionalmente associate a microangiopatia trombotica (TMA), una condizione acuta potenzialmente letale.
La scoperta, che potrebbe spiegare come mai alcuni pazienti con Covid-19 sviluppino una forma asintomatica o pauci-sintomatica della malattia mentre altri si ammalino in modo grave, è frutto di uno studio di ricercatori greci presentato durante il 62° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
Il ruolo del complemento
Il sistema del complemento rappresenta un meccanismo di difesa aspecifico dell’organismo, formato da numerose proteine plasmatiche che si attivano a cascata per contrastare gli agenti infettivi.
In persone con determinate mutazioni genetiche congenite, ma che rimangono inattive, un evento scatenante, per esempio un’infiammazione sistemica o un’infezione virale, può stimolare un’eccessiva attivazione del complemento che a sua volta può innescare l’insorgenza di una TMA.
Questa condizione è caratterizzata da suscettibilità genetica e si presenta con trombocitopenia, anemia, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) e formazione di coaguli nei piccoli vasi sanguigni che determinano danni d’organo, soprattutto a livello renale, neurologico e cardiaco, in modo analogo a quanto si osserva in alcuni casi gravi di Covid-19.
«Alcuni studi confermano un’iper-attivazione del complemento nella Covid-19, che può essere dovuta al virus stesso o alla suscettibilità genetica dei pazienti, ed è quanto abbiamo voluto indagare” ha spiegato l’autrice che ha presentato i dati, Eleni Gavriilaki, del George Papanikolaou General Hospital di Salonicco.
Lo studio
I ricercatori ellenici hanno condotto uno studio prospettico su 60 pazienti adulti (34 maschi e 26 femmine) ospedalizzati tra aprile e maggio 2020 per Covid-19, confermata da valutazione clinica ed esami di laboratorio. La malattia è stata classificata come moderata, grave o critica in base ai criteri dell’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) e ulteriori informazioni sulla storia clinica e sul decorso dei pazienti sono state registrate fino alla dimissione o al decesso dei soggetti (tabella 1).
I ricercatori hanno ottenuto il DNA dei pazienti da campioni di sangue periferico e hanno condotto l’analisi genetica mediante Next-Generation Sequencing (NGS). Con questa tecnica hanno valutato 11 geni noti per essere associati a TMA (fattore H del complemento/Cfh, Cfh-correlato, CFI, CFB, CFD, C3, CD55, C5, MCP, trombomodulina/THBD e ADAMTS-13) confrontando i riscontri con il normale genoma umano per individuare la presenza di eventuali mutazioni.
Cinque mutazioni potenzialmente implicate nella forma grave di Covid-19
Dei 60 pazienti ospedalizzati con Covid-19, 40 (66%) avevano una malattia moderata/grave ed erano ricoverati in reparti Covid e 20 (34%) avevano una malattia critica che richiedeva un trattamento in unità di terapia intensiva. Undici pazienti (18%) sono deceduti a causa dell’infezione da nuovo coronavirus durante il periodo di studio.
Sono state identificate cinque mutazioni nelle proteine del sistema del complemento che sembrano avere un ruolo nella forma più grave di Covid-19, inclusa una mutazione in un gene correlato sia al sistema del complemento sia a quello della cascata emocoagulativa, che potrebbe spiegare il profilo trombotico di Covid-19, riscontrato in un terzo dei pazienti, prevalentemente ricoverati in terapia intensiva.
Una variante dannosa o potenzialmente dannosa in uno di questi geni è stata riscontrata in sette pazienti (11,7%). Una mutazione missenso dannosa di ADAMTS-13 (rs2301612) è stata trovata in 28 pazienti (46%). I ricercatori hanno anche rilevato due varianti, in precedenza rilevate in patologie correlate al complemento: rs2230199 in C3 (13 pazienti) e rs800292 in CFH (26 pazienti). Tra questi, 22 pazienti avevano una combinazione di queste varianti caratterizzate. Questa combinazione è risultata significativamente associata a una forma critica di Covid-19 che ha richiesto cure intensive, così come ad altri marker di gravità della malattia, quali una bassa conta linfocitaria e un elevato rapporto neutrofili-linfociti.
Una mutazione protettiva
È stata identificata anche una mutazione protettiva in cinque pazienti, nessuno dei quali ha richiesto un ricovero in terapia intensiva.
È interessante notare che negli uomini si è riscontrata una maggiore frequenza di mutazioni associate a un’infezione da nuovo coronavirus più grave, un riscontro che, se corroborato da ulteriori ricerche, potrebbe aiutare a spiegare il peggior esito della malattia osservato nel genere maschile rispetto a quello femminile.
Implicazioni per la pratica clinica
Dai dati dello studio emerge come il ricovero in terapia intensiva abbia permesso di predire la presenza di almeno due mutazioni geniche, il che secondo gli autori suggerisce come alcune varianti potrebbero essere selezionate per un test molecolare in grado di aiutare i clinici a identificare i pazienti con Covid-19 ad alto rischio, in modo da effettuare un monitoraggio più stretto e un trattamento più aggressivo contro la malattia.
Le analisi ancora in corso dei dati dello studio, che includeranno pazienti aggiuntivi, valuteranno quali varianti siano state associate al decesso.
Inibitori del complemento possibile trattamento
Alla luce dei riscontri osservati nello studio, i ricercatori indicano gli inibitori del complemento come potenziale trattamento per alcuni pazienti con Covid-19.
«Gli inibitori sono una categoria di farmaci che sappiamo essere sicuri ed efficaci e potrebbero potenzialmente funzionare per alcuni pazienti con Covid-19 attenuando le risposte trombotiche e infiammatorie eccessive», ha affermato la Gavriilaki, ricordando che ci sono già studi in corso in cui si stanno testando questi farmaci. L’Ospedale G. Papanikolaou di Salonicco, per esempio, sta partecipando a uno studio di fase 3, attualmente in corso, sull’inibitore del complemento AMY-101.
«Si tratta di ricerche importanti, perché anche quando avremo a disposizione un vaccino, esistono fasce di popolazione come le persone immuno-compromesse che potrebbero ancora avere una forma grave e critica di Covid-19 e pertanto dobbiamo trovare modi efficaci per aiutare questi pazienti sul lungo termine», ha concluso la ricercatrice.
E. Gavrilaki, et al. Thrombotic Microangiopathy Variants Are Independently Associated with Critical Disease in COVID-19 Patients. ASH 2020; abstract 376. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 21–22; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2020-139304.