Leucemia mieloide cronica: asciminib supera bosutinib nei pazienti già trattati con almeno due inibitori tirosin chinasico
Il farmaco sperimentale asciminib ha mostrato un’efficacia quasi doppia rispetto a un inibitore tirosin chinasico (TKI) standard, bosutinib, in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica resistenti o intolleranti ai TKI, già trattati in precedenza con almeno due TKI, il tutto con un profilo di sicurezza favorevole.
Il risultato arriva dallo studio di fase 3 ASCEMBL, presentato nella sessione dedicata ai late breaking abstracts al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Lo studio ha centrato il suo endpoint primario. Infatti, la quota di pazienti che hanno raggiunto una risposta molecolare maggiore (MMR) a 24 settimane è risultata del 25,5% nel gruppo trattato con asciminib, contro 13,2% nel gruppo trattato con bosutinib,
«Asciminib può fornire una buona opportunità per un trattamento di terza linea nei pazienti con LMC», ha detto il primo firmatario dello studio Andreas Hochhaus, dell’Università di Jena, in Germania. «I dati dello studio ASCEMBL mostrano che, inibendo in modo specifico la proteina BCR-ABL, asciminib si associa a un tasso ridotto di effetti collaterali che portano alla sospensione o all’aggiustamento della dose rispetto a bosutinib, migliorando nel contempo il tasso di risposta e la velocità di risposta».
Necessarie nuove opzioni per i pazienti resistenti o intolleranti ai TKI in uso
Attualmente sono disponibili cinque TKI per il trattamento dell’LMA. La malattia viene tipicamente trattata inizialmente con uno dei vari TKI approvati per la terapia di prima linea.
Con l’avvento dei TKI di seconda generazione, è cresciuta la percentuale di pazienti che ottengono in tempi più rapidi risposte molecolari profonde e più stabili, permettendo di sospendere la terapia dopo un certo numero di anni di trattamento e riducendo la percentuale dei coloro che vanno incontro a una progressione di malattia.
Nonostante ciò, circa il 20% dei pazienti trattati con imatinib e circa il 15% dei pazienti trattati con TKI di seconda generazione in prima linea, finisce per sviluppare una resistenza e/o una grave intolleranza a questi agenti e deve essere trattato con un TKI diverso in seconda linea. Se entrambi i trattamenti falliscono o se i pazienti diventano intolleranti a queste opzioni, le alternative possibili sono limitate e i pazienti hanno una ridotta possibilità di sopravvivenza. Inoltre, la terapia di seconda linea non consente di recuperare tutti i pazienti resistenti e la maggior parte dei TKI approvati è gravata da effetti collaterali a lungo termine (in particolare la tossicità cardiologica) che ne limitano l’uso.
Per tutte queste ragioni, vi era una forte necessità di individuare inibitori più selettivi ed efficaci per questo ‘zoccolo duro’ di pazienti divenuti resistenti o intolleranti ai TKI disponibili.
Asciminib, inibitore di BCR-ABL con un meccanismo d’azione innovativo
Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), caratterizzata da un meccanismo d’azione innovativo. A differenza di tutti TKI approvati per la LMC, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR-ABL1, asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito miristoilico della proteina.
È stato quindi ideato per essere selettivo e privo di effetti collaterali ‘off-target’, oltre che per poter essere utilizzato in combinazione con gli altri farmaci.
Bosutinib, ha spiegato Hochhaus, è l’unico TKI di seconda generazione dimostratosi finora si è efficace in studi prospettici su pazienti con LMC già trattati con due TKI.
Il professore e i colleghi si sono dunque chiesti se asciminib potesse essere più efficace di bosutinib, oltre che meglio tollerato, come terapia di terza linea per i pazienti con LMC, forti dei risultati già ottenuti con il nuovo inibitore in uno studio di fase 1 su soggetti fortemente pretrattati.
Lo studio ASCEMBL
Per testare la loro ipotesi, hanno disegnato e condotto lo studio ASCEMBL, un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 233 pazienti con leucemia mieloide cronica cromosoma Philadelphia (Ph)-positiva in fase cronica (LMC-CP), che erano stati precedentemente trattati con due o più TKI.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 2:1 al trattamento con asciminib 40 mg due volte al giorno (157 pazienti) o bosutinib 500 mg una volta al giorno (76 pazienti) come trattamento di terza linea e sono stati seguiti per una mediana di poco meno di 15 mesi dal momento della randomizzazione al momento del cutoff dei dati (25 maggio 2020).
I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o meno di una risposta citogenetica maggiore al basale e sono stati esclusi dall’arruolamento quelli portatori delle mutazioni note di resistenza a bosutinib T315I or V299L.
Inoltre, i pazienti in cui il trattamento con bosutinib falliva potevano passare al trattamento con asciminib.
L’endpoint primario del trial era il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR) a 24 settimane durante il trattamento, senza mostrare nessuno dei criteri di fallimento del trattamento prima delle 24 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave vi sono, invece, il tasso di MMR a 96 settimane, la sicurezza e la tollerabilità.
Risposta molecolare maggiore praticamente raddoppiata con asciminib
Dopo aver aggiustato i dati in base allo stato della risposta citogenetica maggiore all’inizio dello studio, i ricercatori hanno trovato una differenza assoluta di 12,2 punti percentuali fra i due bracci di trattamento, a favore del braccio trattato con asciminib (25,5% contro 13,2%; IC al 95% 19-22,3; P a 2 code = 0,029).
La durata mediana dell’esposizione al trattamento è stata di 43,4 settimane per asciminib e 29,2 settimane per bosutinib, mentre il tempo mediano di raggiungimento della MMR è stato di 12,7 settimane con asciminib e 14,7 settimane con bosutinib.
Le analisi hanno evidenziato che il vantaggio di asciminib riguardo al tasso di MMR a 24 settimane rispetto al farmaco di confronto si è mantenuto nella maggior parte dei sottogruppi demografici e prognostici analizzati, compreso quello dei pazienti già trattati precedentemente con non meno di tre TKI, e incidentemente dalla risposta citogenetica al basale; solo nel sottogruppo di pazienti che avevano interrotto il TKI precedente perché divenuti intolleranti al farmaco, i due trattamenti in studio sono risultati equivalenti.
I pazienti trattati con asciminib hanno mostrato anche il doppio delle probabilità di ottenere una risposta molecolare profonda, un indicatore di un’eradicazione ancora più completa delle cellule tumorali, rispetto a quelli trattati con asciminib. Infatti, a 24 settimane, coloro che hanno raggiunto la MR4 sono stati il 10,8% nel braccio asciminib contro il 5,3% nel braccio bosutinib, mentre quelli che hanno raggiunto la MR4,5 sono stati rispettivamente l’8,9% contro 1,3%.
Asciminib meglio tollerato di bosutinib
Asciminib ha vinto il confronto con bosutinib anche per quanto riguarda sicurezza e tollerabilità.
L’incidenza degli eventi avversi di qualsiasi grado è risultata dell’89,7% con asciminib e 96,1% con bosutinib, mentre eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati in circa la metà dei pazienti che assumevano il farmaco sperimentale (50,6%) e nel 60% di quelli che assumevano il TKI di confronto.
«Il profilo di tollerabilità di asciminib si è rivelato molto buono, offrendo una buona dimostrazione che più un inibitore è specifico, meno effetti collaterali si vedono», ha detto Hochhaus.
Anche la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata inferiore con asciminib (5,8%) rispetto a bosutinib (21,1%), così come l’incidenza degli eventi avversi che hanno richiesto la sospensione o aggiustamenti del dosaggio (37,8% contro 60,5%) e quella degli eventi avversi che hanno richiesto una terapia aggiuntiva (66% contro 88,2%).
Gli eventi avversi più frequenti di grado ≥3 (manifestatisi in oltre il 10% dei pazienti) sono stati trombocitopenia (17,3% con asciminib contro 6,6% con bosutinib), neutropenia (rispettivamente 14,7% contro 11,8%), diarrea (0% contro 10,5%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (0,6% contro 14,5%).
In conclusione
«ASCEMBL è il primo studio controllato nel quale si sono confrontati due trattamenti per i pazienti con LMC resistenti o intolleranti» ha osservato Hochaus,
In questo studio, ha concluso il professore, «asciminib si è dimostrato significativamente e clinicamente superiore a bosutinib» e «i risultati ne supportano l’impiego come nuova opzione terapeutica per i pazienti resistenti o intolleranti a due o più TKI».
Sulla base di questi dati, l’azienda che sta sviluppando il farmaco (Novartis) prevede di presentare alla Food and Drug Administration e alla European Medicines Agency la domanda di approvazione di asciminib nel 2021. Inoltre, sono in corso ulteriori studi sul farmaco.
Riferimenti
A. Hochhaus, et al. Efficacy and Safety Results from ASCEMBL, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, vs Bosutinib (BOS) in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Previously Treated with ≥2 Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs). ASH 2020; abstract LBA-4. Blood (2020) 136 (Supplement_2): LBA-4; leggi