Fibrosi cistica: il trattamento con icenticaftor centra obiettivi in fase 1-2 secondo uno studio pubblicato su the Journal of Cystic Fibrosis
Il trattamento con icenticaftor, un farmaco in corso di sviluppo clinico, si è dimostrato efficace nel migliorare la funzione polmonare in pazienti con fibrosi cistica (FC) portatori di mutazioni di classe 3 e 4 della proteina CFTR. Questo il responso proveniente da uno studio pubblicato su the Journal of Cystic Fibrosis che ha documentato anche la sicurezza e la buona tollerabilità del trattamento, quando somministrato sia in volonteri sani (fase 1) che in pazienti affetti da FC.
Razionale e disegno dello studio
La FC si manifesta quando alcune mutazioni a carico del gene CFTR fanno sì che proteina CFTR codificata dal gene va incontro a malfunzionamento o cessa di essere prodotta. Questa proteina agisce da canale per gli ioni cloro, regolandone il passaggio intra- ed extracellulare, necessario per mantenere “in ordine” il trasporto di fluidi.
Quando la proteina CFTR è assente o funziona male, si ha produzione di muco spesso e appiccicoso che, nel tempo, può causare danni a diversi organi quali i polmoni, il pancreas, il tratto digestivo e il sistema riproduttivo, con conseguente sviluppo dei sintomi tipici di FC.
Le mutazioni CFTR sono raggruppate in sei classi, in base agli effetti che hanno sulla proteina CFTR stessa. Nei pazienti portatori di mutazioni di classe 3, ad esempio, la proteina CFTR è prodotta e trasportata alla membrana cellulare, ma non è in grado di aprire il canale ionico. In quelli portatori di mutazioni di classe 4, invece, ancora una volta una CFTR alterata è in grado di raggiungere la membrana cellulare ma permette solo ad un numero ridotto di ioni cloro di aprirsi.
Icenticaftor è un potenziatore orale della proteina CFTR, sviluppato da Novartis, per il trattamento della FC. Il suo meccanismo d’azione consiste nel mantenere aperti i canali ionici per il tempo sufficiente ad assicurare un corretto flusso di ioni cloro.
In forza di questo meccanismo d’azione, icenticaftor potrebbe rivelarsi particolarmente utile nel trattamento dei pazienti con FC portatori di mutazioni di classe 3 e 4.
La sicurezza d’impiego, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica sono stati oggetto di uno studio di fase 1-2 che ha reclutato sia volontari sani che pazienti con FC.
Lo studio era diviso in 3 parti. Le prime due fasi si sono focalizzate sulla valutazione della sicurezza e della tollerabilità di dosi singole o multiple crescenti di icenticaftor per determinare la dose tollerabile, da utilizzare nell’ultima fase del trial.
L’obiettivo principale delle prime due parti dello studio era quello di determinare il numero di volontari sani che andava incontro ad eventi avversi (AR) o ad effetti collaterali da trattamento non desiderati. Gli obiettivi della terza parte dello studio, invece, erano rappresentati dalla valutazione delle variazioni dell’indice di clearance polmonare (LCI) – una misura di funzione polmonare – e dall’incidenza e severità di eventi avversi in pazienti con FC.
Tra gli altri outcome dello studio vi erano la valutazione della FEV1 e il tasso di cloro trovato nel sudore, una misura dell’attività di CFTR.
Entrando nei dettagli dello studio, sia i pazienti con FC che i volontari sani partecipanti al trial sono stati randomizzati al trattamento con icenticaftor o placebo per un periodo pari a 2 settimane.
Risultati principali
I volontari sani hanno tollerato icenticaftor a tutti i dosaggi nelle porzioni a braccio singolo dello studio (da 10 mg a 1 g) e in quelle a più bracci (da 150 mg die a 750 mg bis die).
Dai dati è emerso che la cefalea (14% dei partecipanti) e le vertigini (8%) rappresentavano gli eventi avversi di più frequente riscontro nella porzioni a braccio singolo dello studio; cefalea (20%), flatulenza (15%), tosse (13%) e vertigini (8%) lo sono stati per la porzione a più bracci dello studio, lungo tutto lo spettro di dosi di farmaco testate.
Nella terza parte del trial, i pazienti con FC sono stati divisi in 3 gruppi sulla base della dose e del tipo di mutazione a carico della proteina CFTR di cui erano portatori: tutti quelli portatori di mutazioni di classe 3 e 4 sono stati sottoposti a trattamento con icenticaftor al dosaggio di 150 e 450 mg bis die, mentre quelli con due copie della mutazione F508del – la mutazione più comune nella FC – sono stati trattati con il farmaco sperimentale solo alla dose di 450 mg bis die.
La somministrazione di icenticaftor si è rivelata sicura e bel tollerata lungo tutto lo spettro di dosaggi testati. La terapia, inoltre, non ha causato effetti collaterali inattesi o indotto ad interruzioni premature.
Non solo: alla dose di 450 mg, i pazienti con mutazioni di classe 3 e 4 hanno sperimentato alcuni miglioramenti della funzione polmonare, rispetto al placebo.
Nello specifico, il punteggio LCI è sceso di 1,13 punti, la FEV1 è aumentata del 6,46% e il cloro nel sudore si è ridotto di 8,36 mmol/l.
Inoltre, questi pazienti hanno sperimentato miglioramenti clinicamente significativi della qualità della vita legata alla funzione respiratoria, misurata dal the Cystic Fibrosis Questionnaire Revised.
Da ultimo, non sono state documentate variazioni significative nei pazienti portatori di due copie della mutazione F508del, al punto che la sperimentazione in quel gruppo è stata interrotta a seguito di una analisi ad interim.
Riassumendo
In conclusione. “…il trattamento con icenticaftor è risultato sicuro e ben tollerato nei volontari sani e nei pazienti con FC – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro – ed ha dimostrato variazioni clinicamente significative della funzione polmonare e dei livelli di cloro nel sudore nei pazienti con FC portatori di mutazioni di classe 3 e 4 a carico della proteina CFTR”.
Sono ora necessari nuovi studi, condotti su campioni di pazienti più ampi e portatori di altre mutazioni per confermare quanto finora osservato.
Bibliografia
Kazani S et al. Safety and efficacy of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator icenticaftor (QBW251). Journal of Cystic Fibrosis 2020.
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