Linfoma diffuso a grandi cellule B riacaduto/refrattario: l’aggiunta di polatuzumab vedotin conferma i benefici di risposta e sopravvivenza
La combinazione del coniugato anticorpo-farmaco (ADC) polatuzumab vedotin con bendamustina e rituximab continua a dimostrarsi un trattamento efficace per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario (R/R) non candidabili al trapianto, in grado di migliorare sia il tasso di risposta completa (CR), sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioimmunoterapia con bendamustina e rituximab (regime BR) .
La conferma arriva dai nuovi risultati dello studio di fase 1b/2 GO29365, presentati al 62° congresso della Società americana di Ematologia (ASH).
I dati della parte di fase 2 randomizzata dello studio indicano che le risposte al trattamento sono durature. Inoltre, con un follow-up di 48,9 mesi, il tasso di CR è risultato più che raddoppiato nei pazienti che hanno completato il trattamento con polatuzumab vedotin più BR rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioimmunoterapia con BR. In più, la combinazione con polatuzumab vedotin ha prolungato di 5,5 mesi la PFS e di quasi 8 mesi l’OS.
Al meeting, inoltre, sono stati presentati per la prima volta i dati di una coorte di estensione a singolo braccio che rafforzano il profilo di rischio-beneficio di polatuzumab vedotin in combinazione con BR sia in termini di risposta sia di sopravvivenza.
«Gli studi riguardanti la combinazione di polatuzumab vedotin con bendamustina e rituximab dimostrano che questo trattamento può avere un impatto positivo sulla sopravvivenza delle persone affette da linfoma diffuso a grandi cellule B, ricaduto o refrattario, non candidabili a trapianto, che ad oggi non hanno purtroppo a disposizione opzioni terapeutiche efficaci» ha dichiarato Annarita Conconi, Responsabile della SOSD di Ematologia dell’Ospedale degli Infermi di Biella.
«Il trattamento è già stato approvato in Europa e in Italia, dove a beneficiarne potranno essere dai 1300 ai 1400 pazienti all’anno. Ci auguriamo che entro il 2021 questa opportunità terapeutica possa essere accessibile ai nostri pazienti nella pratica clinica quotidiana» ha aggiunto l’esperta.
Forte unmet need per i pazienti ricaduti/refrattari
Il DLBCL è la forma più comune di linfoma non-Hodgkin (NHL) ed è un tipo di NHL aggressivo (a rapida crescita), che di norma risponde al trattamento di prima linea. Tuttavia, i pazienti con DLBCL che non rispondono al trattamento iniziale o recidivano sono circa il 40%; questi soggetti hanno poche opzioni terapeutiche di salvataggio a disposizione e una prognosi molto sfavorevole, che peggiora via via dopo ogni ricaduta. C’è quindi un forte bisogno di nuove opzioni terapeutiche, più efficaci, per questa popolazione di pazienti.
«In Italia nel 2020 saranno circa 13.200 le nuove diagnosi di linfoma non-Hodgkin, di queste in media il 25-35% saranno pazienti con linfomi diffusi a grandi cellule B. Sono stati fatti molti progressi nella ricerca, ma è necessario continuare a sviluppare nuove strategie terapeutiche che possano migliorare i risultati in termini di sopravvivenza e di qualità di vita di questi pazienti, per i quali persistono ancora significativi unmet need» ha sottolineato Conconi.
Polatuzumab vedotin
Polatuzumab vedotin è un ADC ed è il capostipite di una nuova classe, quella degli ADC diretti contro l’antigene CD79b.
CD79b è una proteina altamente specifica espressa nella maggioranza dei tipi di linfoma non-Hodgkin di derivazione B-linfocitaria, e questo la rende un target molto promettente per lo sviluppo di nuove terapie.
Polatuzumab vedotin si lega a CD79b e distrugge le cellule B tumorali rilasciando al loro interno una potente citotossina, l’agente antimitotico monometil auristatina E (MMAE), e minimizzando in questo modo gli effetti sulle cellule normali.
Lo studio GO29365
GO29365 è uno studio internazionale di fase 1b/2 nel quale si sono valutate sicurezza, tollerabilità e attività di polatuzumab vedotin in associazione a rituximab o obinutuzumab più bendamustina in pazienti di almeno 18 anni con linfoma follicolare recidivato o refrattario o DLBCL recidivato o refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con un performance status ECOG da 0 a 2.
La parte di fase 2 dello studio, randomizzata e in aperto, ha coinvolto 80 pazienti con DLBCL pretrattato e recidivato o refrattario, assegnati in parti uguali al trattamento con il regime BR oppure BR in associazione a polatuzumab vedotin per una durata fissa di 6 cicli di 21 giorni.
I pazienti arruolati avevano già fatto una mediana di due trattamenti (un range da uno a sette nel braccio trattato con polatuzumab vedotin e da uno a cinque in quello trattato con solo BR).
L’endpoint primario della fase 1b del trial era la sicurezza e l’identificazione della dose raccomandata per la fase 2. L’endpoint primario della fase 2 era, invece, il tasso di risposta completa a fine trattamento valutata mediante PET-CT da un comitato di revisori indipendenti (IRC). Altri endpoint rilevanti erano il tasso di risposta obiettiva (ORR, risposta completa più risposta parziale) valutata dagli sperimentatori e dai revisori indipendenti e il miglior ORR alla fine del trattamento valutato dagli sperimentatori e dall’IRC, mentre erano endpoint esplorativi la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e l’OS.
In aggiunta alla coorte randomizzata dello studio, ulteriori 106 pazienti sono stati trattati con polatuzumab vedotin in combinazione con BR in una coorte di estensione a singolo braccio e l’endpoint primario di quest’analisi era il tasso di CR.
I nuovi dati della fase randomizzata dello studio
Nella coorte di 80 pazienti arruolati nella fase randomizzata dello studio, il braccio trattato con polatuzumab vedotin in combinazione con BR ha mostrato un tasso di CR del 42,5% (17 pazienti su 40), a fronte di un tasso di CR del 17,5% (7 pazienti su 40) nel braccio trattato solo con BR.
Inoltre, all’ultimo follow-up, 10 pazienti (il 25%) del braccio trattato con polatuzumab più BR erano ancora in risposta, con una durata della risposta superiore ai 25 mesi (range: 26 49 mesi).
Anche i dati aggiornati di sopravvivenza della coorte randomizzata hanno confermato che il beneficio significativo offerto dalla tripletta contenente polatuzumab vedotin persiste con il proseguire del follow-up, con una PFS mediana di 9,2 mesi nel braccio sperimentale, trattato con l’ADC, contro 3,7 mesi nel braccio di controllo e un OS mediana rispettivamente di 12,4 mesi contro 4,7 mesi.
Nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin, la probabilità di PFS a 2 anni è risultata 28,4% e quella di OS a 2 anni del 38,2%.
Dati della coorte di estensione confermano il beneficio di polatuzumab vedotin
I risultati presentati al congresso sulla coorte di estensione di 106 pazienti mostrano un’efficacia della tripletta polatuzumab vedotin più BR in linea con quella osservata nella fase randomizzata dello studio.
In questa coorte, il tasso di CR è risultato, infatti, del 38,7% (41 pazienti su 106), mentre il miglior tasso di risposta obiettiva (BOR) è risultato del 56,6% (62,5% nella fase randomizzata) e il miglior tasso di CR del 52,8% (52,5% nella fase randomizzata).
Inoltre, in questo gruppo di pazienti la PFS mediana è risultata di 6,6 mesi e l’OS mediana di 12,5 mesi.
Risposte notevoli a prescindere dalla linea di terapia e dalla refrattarietà
Analisi esplorative sui sottogruppi di pazienti, condotte su tutti i pazienti trattati con la tripletta (152), hanno dimostrato anche l’efficacia dell’aggiunta di polatuzumab vedotin al regime BR indipendentemente dalle linee di terapia già effettuate e dello stato di refrattarietà, sia per quanto riguarda la risposta sia per la sopravvivenza.
Come previsto, tuttavia, i pazienti che hanno beneficiato maggiormente della tripletta dal punto di vista della risposta sono quelli trattati in seconda linea e quelli non refrattari. Da segnalare, comunque, che la stragrande maggioranza dei pazienti responder ha ottenuto una CR.
In questo gruppo di 152 pazienti, la PFS mediana è risultata compresa fra 5,1 e 13,4 mesi, mentre l’OS mediana compresa fra 7,6 mesi e 32,0 mesi.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, infine, le nuove analisi non hanno evidenziato problematiche nuove con il proseguire del follow-up.
Il presente e il futuro
Sulla base dello studio GO29365, a gennaio 2020 la Commissione europea ha approvato in via condizionata l’immissione sul mercato di polatuzumab vedotin in combinazione con il regime BR per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL R/R, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Attualmente questa tripletta è approvata in più di 40 Paesi, tra cui Usa e gli Stati membri dell’Unione europea, Italia inclusa.
Nel 2021 saranno disponibili i risultati dello studio POLARIX, un trial di fase 3 nel quale si valuta l’efficacia di polatuzumab vedotin in combinazione con R-CHP versus il regime R-CHOP in pazienti affetti da DLBCL, come terapia di prima linea.
Laurie H. Sehn, et al. Polatuzumab Vedotin Plus Bendamustine and Rituximab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma: Updated Results of a Phase Ib/II Randomized Study and Preliminary Results of a Single Arm Extension. ASH 2020; abstract 3020. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 17-19;
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