Sclerosi multipla avanzata: siponimod migliora significativamente la velocità di elaborazione cognitiva secondo un nuovo studio
Un recente farmaco per la sclerosi multipla (SM), siponimod, migliora significativamente la cognizione nei pazienti con malattia avanzata. I risultati di uno studio randomizzato controllato con placebo – pubblicato online su “Neurology” – hanno mostrato che questo modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato di seconda generazione ha migliorato significativamente la velocità di elaborazione cognitiva nei pazienti con SM progressiva secondaria. Uno studio precedente aveva dimostrato che il farmaco rallenta anche la progressione della disabilità fisica in questa popolazione di pazienti.
«Il nostro studio ha scoperto che siponimod, che è prescritto per rallentare la progressione della disabilità fisica, può anche aiutare a migliorare la velocità di elaborazione cognitiva nelle persone con SM avanzata» afferma il ricercatore principale della ricerca Ralph H.B. Benedict, professore di Neurologia e Psichiatria presso l’Università di Buffalo.
«Oltre a un beneficio sulla disabilità neurologica complessiva, il farmaco sembra dunque avere effetti positivi sulla funzione cognitiva» ribadisce Benedict, facendo notare che pochi altri farmaci hanno mostrato prerogative simili. Tuttavia, aggiunge, l’inclusione di una misura del risultato cognitivo non è routinaria negli studi clinici di fase 3.
Un deficit che incide sulla qualità della vita
I deficit nella velocità di elaborazione cognitiva sono alla base di molte delle comuni sfide di stile di vita affrontate dai pazienti affetti da SM, inclusi problemi che coinvolgono la guida, l’occupazione, l’adesione ai farmaci e la riabilitazione. Lo studio è un’analisi post hoc del trial EXPAND, uno studio controllato randomizzato in doppio cieco di fase 3 di siponimod condotto in 1.651 pazienti con SM progressiva secondaria.
I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere un trattamento con siponimod 2 mg/die o placebo per 2 anni. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione cognitiva al basale e a intervalli di 6 mesi utilizzando il Symbol Digit Modalities Test (SDMT), il Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) e il Brief Visuospatial Memory Test–Revised (BVMT-R).
L’SDMT è considerato la misura più efficace della velocità di elaborazione cognitiva negli studi sulla SM. È l’unico test che riflette cambiamenti considerati clinicamente significativi, rilevano i ricercatori. I punteggi SDMT di base relativi al deficit cognitivo erano ben al di sotto della media nel 46,7% dei pazienti. L’attività infiammatoria focale del cervello al basale era presente in circa il 20% dei pazienti. In termini di funzione fisica, il 56% dei pazienti inclusi nello studio ha richiesto al basale ausili per la deambulazione,
I risultati hanno mostrato che a 12 mesi, i pazienti del gruppo siponimod hanno mostrato un miglioramento cognitivo significativamente maggiore rispetto a quelli del gruppo placebo (differenza, 1,08; P = 0,0132), con miglioramenti crescenti rispetto al placebo al mese 18 (1,23; P = 0,0135) e al mese 24 (2,30; P = 0,0002).
Progressi rilevati obiettivamente con il punteggio SDMT
I pazienti trattati con siponimod avevano anche un rischio significativamente inferiore di sperimentare un calo sostenuto di 4 punti del punteggio SDMT (rapporto di rischio [HR], 0,79; P = 0,0157) e una maggiore probabilità di un aumento sostenuto di 4 punti del punteggio SDMT (HR, 1,28; P = 0,0131) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Tali risultati sono importanti, in quanto un cambiamento di quattro punti all’SDMT è stato associato a cambiamenti clinicamente significativi nello stato mentale. La soglia dei 4 punti è stata anche collegata ai risultati della qualità della vita e alla progressione della disabilità nella SM, scrivono gli autori.
I ricercatori non hanno riscontrato differenze significative tra i gruppi siponimod e placebo nei punteggi PASAT o BVMT-R (tutti P > 0,28) ma sono rimasti “colpiti” dall’effetto di siponimod sui punteggi SDMT. Miglioramenti nel gruppo siponimod sono stati trovati in pazienti con o senza ricadute di SM prima dello studio, indipendentemente dal grado di deficit cognitivo o dal livello di disabilità fisica prima dello studio.
Naturalmente, i pazienti con SM meno avanzata nello studio EXPAND avevano maggiori probabilità di mostrare un miglioramento sostenuto del punteggio SDMT, mentre il beneficio tra quelli con SM più avanzata si rifletteva maggiormente in termini di un minor rischio di peggioramento del deterioramento cognitivo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
«Una possibile spiegazione di ciò è che i pazienti con attività di malattia più acuta e meno deficit cognitivo possono ancora avere una riserva cognitiva (cioè neurologica) disponibile per trasformare il beneficio del siponimod sulla velocità di elaborazione cognitiva in miglioramento» scrivono gli autori. «Mentre in una fase successiva con pazienti più compromessi» proseguono «il beneficio può essere un rallentamento di un ulteriore declino, anche se è anche possibile che questo possa essere semplicemente un effetto di fondo».
«È anche possibile che ci sia bisogno di più tempo della durata media del trattamento di 18 mesi affinché l’effetto del trattamento sia osservato in pazienti in fase successiva e più compromessi» aggiungono i ricercatori.
Il potenziale meccanismo d’azione
Gli autori affermano che il farmaco «attraversa prontamente la barriera ematico-encefalica e può avere azioni dirette nel sistema nervoso centrale che limitano l’infiammazione e promuovono la remielinizzazione». I miglioramenti cognitivi osservati sono coerenti con i cambiamenti osservati alla risonanza nello studio EXPAND, aggiungono. «Gli effetti del trattamento osservati per gli esiti clinici e di imaging, in particolare la riduzione della perdita di volume cerebrale come marcatore oggettivo del danno permanente ai tessuti e quindi probabilmente correlato alla funzione cognitiva, sono coerenti con i risultati di questa analisi» sottolineano gli autori.
Tra i limiti dello studio c’è il fatto che non includeva dati su fatigue e depressione, che sono collegati al punteggio SDMT e potrebbero avere un impatto sugli effetti di siponimod sulla cognizione.
Siponimod è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2019 e, all’inizio di quest’anno, dalla Commissione Europea e dall’Agenzia Italiana del Farmaco.
Riferimento bibliografico:
Benedict RHB, Tomic D, Cree BA, Fox R, Giovannoni G, Bar-Or A, Gold R, Vermersch P, Pohlmann H, Wright I, Karlsson G, Dahlke F, Wolf C, Kappos L. Siponimod and cognition in secondary progressive multiple sclerosis: EXPAND secondary analyses. Neurology. 2020 Dec 16. [Epub ahead of print] doi: 10.1212/WNL.0000000000011275.
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