Mielofibrosi: risposta efficace e duratura con momelotinib secondo i dati degli studi SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2
Una nuova analisi dei dati in esteso degli studi SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 su un totale di 550 pazienti con mielofibrosi (MF) trattati con momelotinib evidenzia una consistente sopravvivenza a lungo termine e una risposta sostenuta indotta dal trattamento, dimostrando la potenziale capacità del farmaco di soddisfare in modo durevole gli unmet need dei pazienti con MF a rischio intermedio/alto.
Lo ha affermato Srdan Verstovsek, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, presentando i risultati della nuova analisi dei due studi durante il 62° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
Momelotinib è un inibitore di JAK1, JAK2 e ACVR1 dotato di un’attività clinica diretta contro le tre caratteristiche distintive della MF – anemia, sintomi costituzionali e splenomegalia –, dimostrata nei pazienti a rischio intermedio-alto indipendentemente se Jak-i – naïve o precedentemente trattati con inibitori di JAK negli studi clinici di fase 3 SIMPLIFY-1 e -2.
Gli studi SIMPLIFY-1 e -2
Lo studio SIMPLIFY-1 è stato condotto in 432pazienti con MF naïve ai JAK-inibitori trattati in rapporto 1:1, in doppio cieco, con momelotinib o ruxolitinib per un periodo di 24 settimane.
Lo studio SIMPLIFY-2 è stato condotto in 156 pazienti con MF che hanno manifestato tossicità ematologica durante la precedente terapia con ruxolitinib, trattati in aperto, in rapporto 2: 1 con momelotinib o la migliore terapia disponibile (BAT; consistente in ruxolitinib nell’88% dei pazienti) per 24 settimane.
In entrambi gli studi, dopo il periodo di trattamento randomizzato di 24 settimane, i pazienti originariamente trattati con momelotinib potevano continuare la terapia con lo stesso farmaco e quelli assegnati a ruxolitinib o alla BAT potevano effettuare il cross-over a momelotinib per un trattamento prolungato aggiuntivo.
Il tasso di risposta splenica era l’endpoint primario in entrambi gli studi.
Inoltre, ha spiegato Verstovsek, «La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da leucemia (LFS) sono state valutate per un massimo di circa 5 anni, con una mediana di 2,9 anni nel SIMPLIFY-1 e 2,3 anni nel SIMPLIFY-2».
Dopo la partecipazione ai due studi, i pazienti potevano a continuare la terapia con momelotinib entrando in un protocollo di accesso esteso. La durata dell’esposizione al farmaco incorpora i dati del protocollo di accesso esteso, ma le analisi di OS e LFS si riferiscono solo ai dati ottenuti all’interno degli studi SIMPLIFY-1 e -2.
Robusta sopravvivenza a lungo termine
Nel SIMPLIFY-2, l’OS mediana è risultata di 34,3 mesi per i pazienti originariamente assegnati a momelotinib e i 37,5 mesi (HR 0,96; P = 0,86) per quelli assegnati a ruxolitinib/BAT che successivamente sono passati al farmaco sperimentale.
I dati migliori di OS si sono osservati nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza ruxolitinib e l’OS mediana è stata di 77,5 mesi per i pazienti che sono passati al trattamento con momelotinib.
Nel SIMPLIFY-1, l’OS mediana non è stata raggiunta per i pazienti inizialmente trattati con momelotinib, mentre è risultata di 53,1 mesi nei pazienti che hanno effettuato il cross-over da ruxolitinib/BAT a momelotinib (HR 0,99; P = 0,97). «Sono dati che dimostrano risultati di sopravvivenza robusti e coerenti per i pazienti che hanno iniziato la terapia con momelotinib e quelli trattati inizialmente con ruxolitinib o la BAT e poi con momelotinib», ha detto Verstovsek.
Risposta splenica
Complessivamente, il 40% dei pazienti trattati con momelotinib nello studio SIMPLIFY-1 ha ottenuto una risposta splenica in qualsiasi momento durante lo studio. Una durata sostenuta della risposta splenica è stata osservata nel periodo di estensione di entrambi gli studi.
Indipendenza trasfusionale
Un altro aspetto emerso dall’analisi dei dati dei due studi è particolarmente significativo, ed è quello relativo al raggiungimento e mantenimento di un’indipendenza dalle emotrasfusioni, che rappresenta un sostanziale beneficio clinico alla luce della progressiva mielosoppressione associata alla MF. Momelotinib ha prodotto un’indipendenza trasfusionale rilevante in entrambi gli studi.
Nella fase randomizzata dei due studi, la quota di pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale alla settimana 24 (definita come la non necessità di trasfusioni di globuli rossi e livelli di emoglobina non inferiori a 8 g/dl nelle 12 settimane precedenti) è risultata superiore nel braccio trattato con momelotinib rispetto al braccio di controllo.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale alla settimana 24 è risultata del 67% con momelotinib contro 49% con ruxolitinib nel SIMPLIFY-1 (P < 0,001) e 43% con momelotinib contro 21% con ruxolitinib/BAT nel SIMPLIFY-2 (P = 0,001).
Nel SIMPLIFY-1, per i pazienti che hanno proseguito nella fase di estensione la terapia con momelotinib, il tasso di assenza di trasfusioni alla settimana 48 è risultato circa del 75% e del 67% per quelli che sono passati da ruxolitinib a momelotinib. Allo stesso modo, nel SIMPLIFY-2, i soggetti sottoposti al trattamento esteso con momelotinib quelli indipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi è risultato circa del 55%, a fronte del 40% per quelli passati da ruxolitinib/BAT a momelotinib.
In conclusione
«Questa analisi ulteriore degli studi SIMPLIFY-1 e -2 relativa a 550 pazienti affetti da MF naïve ai JAK-inibitori e già trattati con questi faramci che hanno ricevuto momelotinib sia nella fase randomizzata sia nell’estensione del trattamento mostrano una sopravvivenza a lungo termine robusta, un’efficienza sostenuta e duratura del farmaco, coerente con il profilo farmacologico distinto di momelotinib», ha detto Verstovsek.
«Questi dati dimostrano la potenziale capacità di momelotinib di soddisfare in modo duraturo i bisogni ad oggi non soddisfatti dei pazienti con MF a rischio alto/intermedio» ha concluso l’autore.
S. Verstovsek, et al. Robust Overall Survival and Sustained E!cacy Outcomes during Long Term Exposure to Momelotinib in JAK Inhibitor Naïve and Previously JAK Inhibitor Treated Intermediate/High Risk Myelofibrosis Patients. ASH 2020; abstract 54. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 51-52; doi:
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