Tra le malattie del sangue di cui si è parlato al Congresso ASH non poteva mancare l’emofilia: alcuni studi clinici sulla terapia genica stanno dando risultati promettenti
Al 62° Congresso Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH), svoltosi a dicembre 2020 in modalità virtuale, le terapie avanzate hanno avuto una presenza rilevante. Oltre ai tanti aggiornamenti sulle CAR-T nel campo dei tumori del sangue, si è parlato anche di terapia genica ed editing genomico per la beta-talassemia e l’anemia falciforme. E tra le malattie genetiche target anche l’emofilia per cui si sta puntando sulla terapia genica. Su questo fronte, durante il Congresso sono stati presentati i dati degli studi clinici di Fase I/II e di Fase III condotti da Pfizer per l’emofilia A e i risultati del trial clinico di Fase III condotto da UniQure per l’emofilia B.
L’emofilia A è una malattia genetica ematologica rara che causa una carenza di una proteina fondamentale per la coagulazione del sangue: il fattore di coagulazione VIII. Minore è la quantità di questo fattore, maggiore è la probabilità che si verifichi una emorragia che può causare danni più o meno gravi all’organismo. L’emofilia B, invece, è causata dalla carenza o dalla mancanza del fattore di coagulazione IX ed è più rara della forma A. L’obiettivo della terapia genica è fornire il gene necessario per permettere ai pazienti di produrre i fattori di coagulazione mancanti o carenti, e vivere quindi senza regolari infusioni sostitutive ed evitare le emorragie spontanee.
EMOFILIA A: GLI STUDI ALTA E AFFINE
Giroctocogene fitelparvovec (nota anche con il nome SB-525 o PF-07055480) è una terapia genica sperimentale per l’emofilia A, sviluppata da Sangamo Therapeutics e portata avanti negli studi clinici da Pfizer. La terapia si basa sull’utilizzo di un virus adeno-associato (AAV6) per veicolare nell’organismo il gene necessario per la produzione del fattore di coagulazione VIII (FVIII). La sperimentazione clinica multicentrica di Fase I/II Alta è stata progettata per valutare la sicurezza e la tollerabilità di giroctocogene fitelparvovec in pazienti con grave emofilia A e con età media di 30 anni. Il trial ha coinvolto 5 pazienti e sono stati presentati i dati di follow-up di almeno un anno (fino a 85 settimane), che mostrano come i livelli di FVIII siano stabili entro 9 settimane dalla somministrazione, senza eventi emorragici e senza infusioni di FVIII entro il primo anno. Un paziente ha avuto una emorragia articolare dopo la 52esima settimana. Sul fronte della sicurezza è stato osservato che la terapia è generalmente ben tollerata.
Dopo un anno di follow-up, i pazienti vengono visitati ogni 6 mesi e, se eleggibili, vengono inseriti nello studio di Fase III AFFINE, che permetterà di valutare meglio il potenziale della terapia genica su un numero maggiore di pazienti. Il primo paziente inserito nello studio AFFINE è stato sottoposto al trattamento a ottobre 2020. Obiettivo primario del trial è l’impatto della terapia sul tasso di sanguinamento annuale fino a 12 mesi dal trattamento. Per lo studio di Fase III è previsto il reclutamento di 60 partecipanti adulti (dai 18 ai 64 anni), di sesso maschile e affetti da emofilia A da moderatamente grave a grave. Le valutazioni verranno portate avanti per 5 anni per valutare l’efficacia a lungo termine.
EMOFILIA B: IL TRIAL HOPE-B
HOPE-B è uno studio clinico di Fase III con la terapia genica etranacogene dezaparvovec, sviluppata dall’azienda UniQure, per l’emofilia B grave e moderatamente grave. Anche in questo caso, la strategia terapeutica si basa su un virus adeno-associato (AAV5) ed è un trattamento di seconda generazione, progettato per essere più potente di una precedente terapia genica nota come AMT-060. Fornendo la copia funzionale del gene “difettoso”, si aumentano i livelli del fattore di coagulazione IX (FIX) portandoli ad un livello in grado di eliminare la necessità di infusioni. Inoltre, La terapia messa a punto di recente utilizza una variante genica naturale scoperta a Padova, che ha dimostrato di stimolare una maggior produzione della proteina coinvolta.
Al 62° Congresso ASH è stato presentato il primo set di dati riguardo ad un trial di terapia genica di Fase III sull’emofilia B. Inoltre, con 54 pazienti maschi adulti coinvolti, si tratta del più alto numero di pazienti a ricevere la somministrazione di etranacogene dezaparvovec e ad essere riportato nella letteratura fino ad oggi. Prima dell’infusione della terapia, i pazienti sono stati sottoposti ad un periodo osservazionale di almeno 6 mesi per monitorare gli eventi emorragici e l’uso della terapia sostitutiva. Dopo il trattamento, i pazienti vengono controllati per valutare l’attività di FIX e, successivamente, saranno monitorati per cinque anni per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine.
I dati sono buoni: durante il periodo di 26 settimane dopo la somministrazione, il 72% dei pazienti (39/54) non ha riportato alcun evento di sanguinamento e l’uso medio annualizzato della terapia sostitutiva FIX è diminuito del 96%. La terapia genica è stata tollerata in modo generale senza gravi eventi avversi correlati al trattamento. La maggior parte degli effetti collaterali è stata classificata come lieve (81,5%). Quindici pazienti hanno avuto emorragie dopo il trattamento, alcuni più di una volta: i 21 eventi totali osservati in questi 15 partecipanti comprendevano emorragie spontanee, così come emorragie legate a procedure chirurgiche o lesioni.