Il farmaco sperimentale LOXO-305 ha dimostrato un’efficacia promettente in pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL)/linfoma a piccoli linfociti
Il farmaco sperimentale LOXO-305, un inibitore non covalente della tirosin chinasi di Bruton (BTK), ha dimostrato un’efficacia promettente in pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL)/linfoma a piccoli linfociti (SLL) fortemente pretrattati e con prognosi sfavorevole a seguito di più linee terapeutiche pregresse, comprendenti anche un inibitore di BTK e un inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl-2.
È quanto emerge dallo studio di fase 1/2 BRUIN, presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
«Gli inibitori di BTK hanno trasformato la gestione terapeutica della CLL e dell’SLL, tuttavia, nonostante la marcata efficacia di questa classe di farmaci, il paziente può andare incontro a un fallimento del trattamento perché sviluppa una resistenza o perché deve interrompere la terapia a causa di eventi avversi», ha ricordato il principal investigator dello studio, Anthony Mato, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.
Inoltre, l’attività degli inibitori covalenti di BTK viene marcatamente ridotta o azzerata in presenza di mutazioni che coinvolgono il residuo cisteinico C481 nel sito di legame dell’inibitore. In più, questi agenti condividono proprietà farmacologiche (per esempio, bassa biodisponibilità orale, breve emivita) che possono portare a una copertura del target (la BTK) non ottimale, come avviene nel caso di tumori a rapida proliferazione con elevato turnover della BTK.
LOXO-305 è un inibitore di BTK altamente selettivo e non covalente che inibisce sia la BTK wild-type sia quella con mutazioni del residuo C481.
Lo studio BRUIN
Per verificare sicurezza ed efficacia preliminare di LOXO-305 in pazienti con neoplasie della linea cellulare B in stadio avanzato, Mato e colleghi hanno condotto lo studio BRUIN, nel quale al 27 settembre 2020 erano stati arruolati 323 pazienti, di cui 170 con CLL/SLL, 61 con linfoma mantellare (MCL), 26 con macroglobulinemia di Waldenström e 66 con altri linfomi a cellule B.
I pazienti con CLL/SLL erano già stati sottoposti a una mediana di tre precedenti linee di terapia, tra cui un inibitore di BTK (86%), un anticorpo anti-CD20 (90%), la chemioterapia (82%), venetoclax (34%), un inibitore della PI3K (21%), la terapia con cellule CAR-T e il trapianto allogenico (2%).
Lo studio prevedeva una fase 1 di dose-escalation e una fase 2 di dose-expansion. La dose è stata aumentata secondo lo schema standard 3 + 3 e LOXO-305 è stato somministrato per os in cicli di 28 giorni.
L’endpoint primario della fase 1 del trial era la determinazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata da utilizzare nella fase 2, mentre gli endpoint secondari chiave includevano sicurezza, farmacocinetica e attività antitumorale.
Nella fase 2 dello studio, i pazienti sono stati arruolati in varie coorti in base al tipo di malattia e al trattamento precedente effettuato. In questa fase, l’endpoint primario era il tasso di risposta globale (ORR), mentre gli endpoint secondari erano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la farmacocinetica (PK).
Risultati di efficacia incoraggianti
L’88% dei pazienti con CLL/SLL era ancora in trattamento al momento dell’ultima analisi dei dati. Degli 88 pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti tranne cinque stavano ancora assumendo il farmaco. Quattro pazienti hanno mostrato una progressione della malattia; un paziente ha ottenuto una risposta parziale e ha scelto di interrompere per la ricerca di un trapianto.
Dopo un follow-up di 6 mesi, i dati hanno mostrato che l’ORR era coerente in diversi sottogruppi di pazienti. Nei 121 pazienti valutabili che avevano precedentemente ricevuto un inibitore di BTK, l’ORR era del 62% (IC al 95% 53%-71%); nei pazienti seguiti per almeno 10 mesi, il tasso di risposta è aumentato, arrivando all’84%.
L’ORR è risultato del 67% nei 79 pazienti che avevano precedentemente interrotto un inibitore covalente di BTK a causa della progressione della malattia, a fronte del 52% nei 42 pazienti che avevano interrotto la terapia a causa di tossicità o un altro motivo.
Nei 39 pazienti trattati in precedenza con una chemioimmunoterapia, un inibitore covalente di BTK e un inibitore di Bcl-2, l’ORR è risultato del 69%, mentre nei 39 pazienti che in precedenza erano stati trattati con la chemioimmunoterapia, un inibitore covalente di BTK, un inibitore di Bcl-2 e un inibitore di PI3K, l’ORR è risultato del 58%.
Inoltre, nei 24 pazienti che presentavano una mutazione di BTK in C481, l’ORR è risultato del 71%, a fronte di un ORR del 61% nei 65 senza la mutazione e del 79% nei 28 pazienti portatori della delezione 17p, una mutazione di TP53 o entrambi i tipi di mutazione.
Durante la fase di dose-escalation, le analisi farmacocinetiche hanno dimostrato una bassa variabilità interindividuale tra i pazienti nell’intero intervallo di dosi considerate, da 25 mg a 300 mg al giorno. Le risposte sono state osservate a partire dal primo livello di dose di 25 mg QD al giorno, tuttavia per gli studi futuri è stato selezionato il dosaggio pari a 200 mg QD.
Profilo di sicurezza
In merito alla sicurezza del farmaco, valutata in tutti i 323 pazienti inclusi nello studio, gli eventi avversi riportati più comunemente sono stati astenia (20%) e diarrea (17%). I tassi di aritmie atriali ed emorragie sono stati bassi e questi eventi avversi sono stati riscontrati rispettivamente in due pazienti e un paziente.
Nel corso dello studio si sono avute interruzioni di dose nell’8% dei pazienti, riduzioni nel 2,2% e interruzioni permanenti del trattamento per eventi avversi correlati al trattamento nell’1,5% dei pazienti. Non sono state segnalate, invece, tossicità dose-limitanti, e la dose massima tollerata non è stata raggiunta.
Prospettive future
«I dati su LOXO-305 continuano a superare le nostre aspettative e siamo particolarmente entusiasti di ciò che questi riscontri potrebbero significare per i pazienti con CLL e SLL», ha commentato David Hyman, direttore medico di Loxo Oncology presso Lilly, azienda sviluppatrice del farmaco. «Questi nuovi dati confermano ulteriormente la nostra tesi secondo cui la modalità di legame reversibile del farmaco, l’alta selettività e le caratteristiche farmacologiche offrono un’opzione di trattamento differenziata tra leucemie e linfomi a cellule B. Siamo quindi ansiosi di avviare un programma di fase 3 nel 2021».
Tra gli studi di fase 3 già previsti, vi è lo studio randomizzato BRUIN CLL-321, che dovrebbe prendere il via nel primo trimestre del 2021. Il trial arruolerà pazienti con CLL/SLL andati in progressione o risultati intolleranti dopo il trattamento con un inibitore covalente di BTK. I partecipanti saranno assegnati al trattamento con LOXO-305 come terapia continuativa oppure a una chemioimmiunoterapia scelta dallo sperimentatore fra idelalisib/rituximab o bendamustina/rituximab.
Lo studio randomizzato BRUINN CLL-322 dovrebbe arruolare nuovamente pazienti con CLL/SLL andati in progressione o risultati intolleranti dopo il trattamento con un inibitore covalente di BTK, che saranno assegnati a una terapia di durata fissa con LOXO-305 più venetoclax/rituximab oppure alla sola combinazione venetoclax/rituximab. Questo trial dovrebbe partire nel secondo trimestre 2021.
Infine, sempre nel 2021, ma più avanti, dovrebbe iniziare un altro studio di fase 3 internazionale nel quale LOXO-305 dovrebbe essere confrontato con ibrutinib in pazienti naïve, e quindi come terapia di prima linea.
A.R. Mato, et al. LOXO-305, A Next Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor. ASH 2020; abstract 542. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 35-37;
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