Fibrillazione atriale con insufficienza cardiaca: dalla digossina una possibile alternativa ai beta-bloccanti
Non c’è alcuna differenza significativa nell’endpoint primario della qualità della vita a 6 mesi tra il trattamento con digossina rispetto al bisoprololo nei pazienti con fibrillazione atriale (AF) e sintomi di insufficienza cardiaca (HF). È quanto dimostrano i risultati dallo studio randomizzato RATE-AF, già presentati al Congresso 2020 dell’European Society of Cardiology (ESC) e pubblicati ora su “JAMA” (Journal of the American Medical Association).
A 12 mesi, tuttavia, 8 dei 20 esiti secondari favorivano significativamente la digossina, e anche gli eventi avversi (AE) erano meno comuni con la digossina rispetto al bisoprololo. «Questi risultati supportano potenzialmente la base delle decisioni sul trattamento in relazione ad altri endpoint» affermano gli autori, guidati da Dipak Kotecha, dell’Università di Birmingham (UK).
L’AF è considerata permanente quando pazienti e medici decidono congiuntamente di non perseguire un piano per ripristinare il ritmo sinusale, ricordano i ricercatori. Questi pazienti rappresentavano il 50% dei pazienti con AF in un registro globale riportato nel 2010, fanno notare, «ma non ci sono abbastanza prove solide a sostegno del processo decisionale clinico».
Comorbilità che aumentano l’importanza del controllo della frequenza cardiaca
«Una guida è particolarmente necessaria per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con AF e HF perché un controllo inadeguato della frequenza cardiaca può peggiorare l’HF» avvertono i ricercatori «e la combinazione di queste condizioni aumenta il rischio di ricovero ospedaliero e mortalità». Questi pazienti sono generalmente trattati con un beta-bloccante (come il bisoprololo, per mantenere una gittata sistolica ottimale), digossina (glicoside digitalico con effetto inotropo positivo) o una combinazione dei due, rilevano.
I beta-bloccanti sono più ampiamente utilizzati «a causa dell’esperienza in condizioni cardiovascolari (CV) e nell’HF con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), in particolare perché la prognosi è migliorata nei pazienti con ritmo sinusale, indipendentemente dall’età o dal sesso. Tuttavia, questa evidenza non è stata replicata nel sottogruppo dei pazienti con AF». La digossina è «di solito un’opzione di seconda linea a causa degli effetti neutri sulla mortalità» negli studi clinici randomizzati su pazienti con HF, ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e in ritmo sinusale, scrivono gli autori.
«Sebbene ci siano stati problemi di sicurezza in studi osservazionali» specificano Kotecha e collaboratori «la digossina è più comunemente usata nei pazienti che hanno un maggiore carico di comorbilità, richiedono una terapia aggiuntiva o non sono in grado di tollerare i beta-bloccanti: tutti fattori associati a un rischio più elevato di eventi avversi» specificano.
Endpoint primario, la qualità di vita riportata dal paziente a 6 mesi
RATE-AF è stato uno studio randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco che ha incluso 160 pazienti reclutati da tre ospedali e studi di assistenza primaria in Inghilterra dal 2016 al 2018. I pazienti idonei avevano 60 anni o più con AF permanente e dispnea classificata come Classe NYHA (New York Heart Association) II o superiore. I pazienti hanno ricevuto digossina a bassa dose (intervallo 62,5-250 μg/die; dose media 161 μg/die) o bisoprololo (intervallo 1,25-15 mg/die; dose media 3,2 mg/die) per il controllo della frequenza cardiaca.
L’endpoint primario era la qualità della vita riportata dal paziente utilizzando il “36-item Short Form Health Survey physical component summary score” (SF-36 PCS) a 6 mesi, i cui punteggi più alti sono i migliori (intervallo 0-100), con una differenza clinicamente importante minima di 0,5 SD (deviazioni standard).
Diciassette endpoint secondari sono stati valutati a 6 mesi, tra cui la frequenza cardiaca a riposo, la classificazione modificata EHRA (European Heart Rhythm Association) dei sintomi e il livello di frazione N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP). Venti endpoint secondari sono stati valutati a 12 mesi. Gli AE sono stati raccolti a ogni visita chiedendo ai pazienti se avessero sperimentato uno degli AE comuni elencati per ciascun farmaco e attraverso la revisione della cartella clinica.
Superiorità a un anno del glicoside digitalico in molti esiti secondari
Kotecha e collaboratori non hanno riscontrato alcuna differenza significativa tra i gruppi in trattamento in relazione all’esito primario di un PCS SF-36 normalizzato a 6 mesi, con un punteggio medio di 31,9 per la digossina contro 29,7 per il bisoprololo (differenza media aggiustata, 1,4; IC al 95% da -1,1 a 3,8; P = 0,28).
Riguardo i 17 esiti secondari misurati a 6 mesi, non vi è stata alcuna differenza significativa tra i gruppi per 16 di questi, compresa la frequenza cardiaca a riposo (media 76,9/min con digossina vs 74,8/min con bisoprololo, P = 0,40). Solo la classe EHRA modificata era significativamente diversa tra i gruppi a 6 mesi, con il 53% dei pazienti con digossina che segnalava un miglioramento di due classi rispetto al 9% nel gruppo bisoprololo (odds ratio [OR] aggiustato 10,3; IC al 95% 4,0-26,6; P < 0,001).
A 12 mesi, però, 8 dei 20 esiti secondari favorivano significativamente la digossina, compresi i livelli NT-proBNP (mediana 960 pg/mL con digossina vs 1250 pg/mL con bisoprololo; rapporto delle medie geometriche, 0,77; IC al 95% 0,64-0,92; P = 0,005). Gli altri 12 risultati sono stati “nulli”, senza differenze significative tra i trattamenti.
«Gli AE erano meno frequenti con la digossina» scrivono gli autori; 20 pazienti (25%) nel gruppo digossina aveva almeno un AE rispetto a 51 pazienti (64%) nel gruppo bisoprololo (P < 0,001). «C’erano 29 AE correlati al trattamento e 16 AE gravi nel gruppo digossina contro 142 e 37 nel gruppo bisoprololo, rispettivamente». Gli endpoint secondari dovrebbero essere considerati esplorativi e generatori di ipotesi, precisano i ricercatori.
Utile in caso di mancata risposta o intolleranza a beta-bloccanti e calcio-antagonisti
Questo è il primo studio randomizzato che confronta la digossina a bassa dose con il beta-bloccante bisoprololo per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con AF permanente, osserva in un editoriale di accompagnamento Gregory Curfman, vicedirettore di JAMA, il quale sottolinea che le attuali linee guida di pratica clinica sia negli Stati Uniti che in Europa raccomandano beta-bloccanti o calcio-antagonisti come trattamento di prima linea. Questo nuovo studio «fornisce nuove informazioni sull’uso della digossina per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con AF» scrive.
«Sulla base di questi risultati, la digossina a basse dosi può essere considerata una valida alternativa ai beta-bloccanti per ottenere in sicurezza il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con AF permanente» scrive Curfman. «La dose relativamente bassa di digossina (in media 161 μg/die) si è rivelata sufficiente per il controllo della frequenza cardiaca evitando al contempo la minaccia di tossicità da digossina».
Poiché questo studio era di piccole dimensioni e con un disegno in aperto, aggiunge, «i risultati potrebbero non cambiare marcatamente le attuali linee guida di pratica clinica per il controllo della frequenza cardiaca nell’AF. Tuttavia, tra i pazienti con AF permanente che non tollerano i beta-bloccanti o i calcio-antagonisti, o che non rispondono adeguatamente a questi farmaci, la digossina può essere utile da considerare come agente di seconda linea».
Riferimenti bibliografici:
Kotecha D, Bunting KV, Gill SK, et al. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 22;324(24):2497-2508. doi: 10.1001/jama.2020.23138.
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Curfman G. Digitalis Glycosides for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation. JAMA. 2020 Dec 22;324(24):2508. doi: 10.1001/jama.2020.24578.
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