Carcinoma mammario HER2+ metastatico: secondo gli ultimi dati trastuzumab deruxtecan continua a mostrare risposte durature
Il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-HER2 trastuzumab deruxtecan continua a mostrare benefici altamente significativi, tra cui alti tassi di risposta, risposte durature e alti tassi di sopravvivenza globale (OS), con un profilo di sicurezza tollerabile, in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo.
Lo evidenziano i risultati aggiornati dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01 presentati durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020.
Con quasi 10 mesi di follow-up in più rispetto all’analisi precedente, pubblicata online nel dicembre 2019 sul New England Journal of Medicine (Nejm), la mediana della durata della risposta (DoR) ha superato i 20,8 mesi e si è stimato che i tre quarti delle pazienti siano ancora vive a 18 mesi dall’inizio della terapia.
«I dati a lungo termine dello studio DESTINY-Breast01 confermano ulteriormente il ruolo che questa opzione terapeutica può svolgere nel cambiare gli esiti del trattamento per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattate» ha spiegato la prima autrice dello studio, Shanu Modi, oncologa senologa del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. «È cruciale essere in grado di offrire ai pazienti una terapia come questa, che fornisce un beneficio clinico duraturo, poiché finora ci sono pochissime terapie dimostratesi in grado di farlo in tale popolazione».
«L’aggiornamento dello studio ci ha fornito risultati molto convincenti ed è la prima volta che in terza linea osserviamo una durata mediana della risposta superiore ai 20 mesi e un tasso di sopravvivenza a 18 mesi del 74%. Accogliamo, quindi, con molto entusiasmo il recente parere positivo all’approvazione del farmaco da parte del Comitato per i medicinali per uso umano dell’agenzia europea» ha commentato ai microfoni di Pharmastar Fabio Puglisi, Professore di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Udine e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica all’Istituto Nazionale Tumori, CRO di Aviano.
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un ADC costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore HER2, coniugato con una potente citotossina (un nuovo inibitore della topoisomerasi I) tramite un linker scindibile a base tetrapeptidica.
«Trastuzumab deruxtecan ha un rapporto farmaco-anticorpo più elevato rispetto a TDM-1; inoltre, il linker è stabile nel plasma e viene scisso da specifiche catepsine che sono sovraregolate sulle cellule tumorali, dove viene quindi rilasciata la citotossina», ha spiegato Puglisi. «Tale citossina, a differenza di quella del TDM-1, passa agevolmente la membrana cellulare ed estende il suo effetto alle cellule tumorali vicine che non esprimono il target, cioè HER2, con un bystander killng effect e grazie a tale proprietà oggi trastuzumab è studiato anche per il trattamento di tumori con bassa espressione di HER2, le forme cosiddette HER2-low. Sappiamo, poi, che la citossina ha una breve emivita e questo limita l’esposizione sistemica al chemioterapico».
Nel dicembre 2019, proprio sulla base dei risultati dello studio DESTINY-Breast01, la Food and Drug Administration ha concesso un’approvazione accelerata a trastuzumab deruxtecan per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico già sottoposte a due o più precedenti regimi a base di agenti anti-HER2 nel setting metastatico.
Un anno dopo, pressoché in contemporanea con la presentazione dei dati al congresso di San Antonio, trastuzumab deruxtecan ha ottenuto anche il parere positivo per l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea del farmaco (Ema) per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico già trattati con due o più terapie anti-HER2.
Lo studio DESTINY-Breast01
Lo studio DESTINY-Breast01 (NCT03248492) è un trial multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, in due parti, nel quale si sono valutate sicurezza ed efficacia di trastuzumab deruxtecan in pazienti di almeno 18 anni con carcinoma mammario non resecabile e/o metastatico HER2-positivo progredito durante o dopo un precedente trattamento con trastuzumab emtansina (T-DM1). Le pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale significativa non potevano partecipare al trial, mentre quelle con metastasi cerebrali stabili e trattate erano ammesse.
Complessivamente, gli autori hanno arruolato 253 pazienti altamente pretrattate e ne hanno trattate 184 con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg ogni 3 settimane.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato in modo centralizzato da revisori indipendenti, mentre fra gli endpoint secondari figurano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’OS e la sicurezza.
Pazienti fortemente pretrattate
Il campione era interamente di sesso femminile, la maggioranza delle pazienti era bianca (55%) e il 38% era di origine asiatica. L’età mediana era di 55 anni (range: 28-96 anni). Inoltre, il 53% aveva una malattia positiva per i recettori ormonali (HR+) e il 45% era HR-negativo.
Le pazienti erano altamente pretrattate: al basale, infatti, erano già state sottoposte a una mediana di sei regimi di trattamento (range: 2-27), comprendenti trastuzumab (100%), T-DM1 (100%), pertuzumab (65,8%), altri anticorpi o ADC anti-HER2 (6,0%), altri TKI diretti contro HER2 (50,5%), terapia ormonale (48,9%) e altre precedenti terapie sistemiche (99,5%). «Da notare che il 65% aveva già ricevuto un doppio blocco di HER2 con trastuzumab e pertuzumab» ha rimarcato Puglisi.
A un follow-up mediano di 20,5 mesi (range: 0,7-31,4), il 20,1% delle partecipanti era ancora in terapia, il 43,4% era in trattamento da più di un anno e il 6,0% in trattamento da più di 2 anni.
Tasso elevato di risposte, risposte durature e dati di sopravvivenza incoraggianti
Con il proseguire dell’osservazione, la durata delle risposte è aumentata e in generale il beneficio del farmaco non solo si è mantenuto, ma appare addirittura superiore rispetto ai dati pubblicati sul Nejm. «I benefici di trastuzumab deruxtecan sono confermati da un follow-up più lungo e sono assolutamente convincenti» ha detto Puglisi.
Con un follow-up mediano di 20,5 mesi (9,4 mesi in più rispetto all’analisi precedente), l’ORR è risultato del 61,4% (IC al 95% 54,0%-68,5%), con un 6,5% di risposte complete, e la mediana della DoR è risultata di 20,8 mesi. «Molto interessante anche il dato relativo al tempo di risposta, che è risultato di 1,6 mesi, indice del fatto che trastuzumab deruxtecan agisce molto rapidamente» ha aggiunto il Professore.
La PFS mediana è risultata di 19,4 mesi (IC al 95% 14,1 mesi-non valutabile [NE]). I dati di OS sono, invece, ancora immaturi. Tuttavia, l’OS mediana preliminare, è risultata di 24,6 mesi (IC al 95% 23,1-NE) e, con una maturità dei dati del 35%, la percentuale stimata di pazienti vive a 12 e a 18 mesi dall’inizio del trattamento è risultata rispettivamente dell’85% (IC al 95% 79%-90%) e 74% (IC al 95% 67%-80%). «I dati di sopravvivenza sono assolutamente ragguardevoli, soprattutto se consideriamo che si trattava di una popolazione trattata in terza linea» ha osservato Pugliisi, o in linee ancora più avanzate.
Nell’analisi pubblicata sul Nejm, effettuata con un follow-up di 11,1 mesi, l’ORR era risultato del 60,9%, con un tasso di risposta completa del 6%, una DoR mediana di 14,8 mesi e una PFS mediana di 16,4 mesi.
Occorre ora proseguire il follow-up, ha detto la Modi, per avere dati più maturi sull’OS, e sono in corso ulteriori trial per confermare i risultati dello studio DESTINY-Breast01.
Dati di sicurezza senza sorprese
«Per quanto riguarda la sicurezza, nel complesso trastuzuamb deruxtecan è risultato ben tollerato e l’aggiornamento dello studio non ha evidenziato variazioni particolari rispetto ai dati già noti, ma si è visto che il rischio di sviluppare pneumopatia interstiziale (un evento avverso di particolare interesse segnalato in un sottogruppo di pazienti nell’analisi pubblicata sul Nejm, ndr) si abbassa dopo i primi 12 mesi di trattamento» ha riferito Puglisi.
Il profilo di sicurezza complessivo di trastuzumab deruxtecan è risultato coerente con quanto osservato in precedenza e anche prolungando il trattamento le interruzioni della terapia a causa di eventi avversi sono state relativamente poche: 18,5% (15,2% nell’analisi precedente), il 17,9% per eventi avversi correlati al trattamento.
Complessivamente, il 52,7% delle pazienti ha manifestato un evento avverso di grado ≥3 correlato al trattamento. Inoltre, si sono manifestati durante il trattamento eventi avversi fatali nel 5,5% delle pazienti, tre dei quali correlati al trattamento.
«Gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni sono rappresentati dalla neutropenia, l’anemia e la nausea. Particolare attenzione merita il rilievo di polmoniti interstiziali» ha spiegato l’esperto.
Malattia polmonare interstiziale sorvegliata speciale
La maggior parte dei casi di polmonite o pneumopatia interstiziale (ILD) si è verificata durante i primi 12 mesi di trattamento, e i risultati suggeriscono che il rischio di sviluppare questo evento avverso non è correlato al trattamento cumulativo con trastuzumab deruxtecan.
Nella nuova analisi sono stati segnalati tre nuovi casi di ILD correlata al trattamento, stabiliti da un comitato di aggiudicazione indipendente (uno di grado 1, uno di grado 2 e un decesso (grado 5). Due casi erano in fase di aggiudicazione al momento del cut-off dei dati (8 giugno 2020).
La Modi ha ribadito che è necessario prestare continua attenzione ai sintomi polmonari al fine di poter intervenire precocemente, qualora dovessero insorgere.
Inoltre, prolungando il follow-up, si è registrato un altro caso di diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) di grado 2, ma, rispetto all’analisi precedente, non sono stati riportati nuovi casi di insufficienza cardiaca. Complessivamente, sono stati registrati quattro eventi di diminuzione della LVEF, di cui tre di grado 2 e uno di grado 3, e due casi in tutto di insufficienza cardiaca, uno di grado 1 e uno di grado 2.
Prospettive future
Trastuzumab deruxtecan è in fase di sviluppo come trattamento, oltre che del tumore della mammella, anche di altri tumori che esprimono HER2, tra cui quelli gastrico, polmonare e del colon-retto, in un totale di nove studi registrativi nei quali il farmaco viene testato in monoterapia.
Fra gli studi sul tumore della mammella, lo studio DESTINY-Breast02 (NCT03523585), attualmente in corso, è un trial di fase 3 randomizzato e controllato, nel quale si sta valutando trastuzumab deruxtecan rispetto al trattamento scelto dallo sperimentatore in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico, già trattate in precedenza con T-DM1.
Lo studio DESTINY-Breast05 (NCT04622319), avviato nel novembre scorso, è, invece, un trial randomizzato di fase 3 nel quale trastuzumab deruxtecan è confrontato con T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario invasivo iniziale, ad alto rischio, che presentano malattia residua nella mammella o nei linfonodi ascellari dopo la chemioterapia neoadiuvante.
Sono in corso, inoltre, ulteriori trial su questo ADC in associazione con altri trattamenti antitumorali, come l’immunoterapia. Fra questi, vi sono lo studio DESTINY-Breast07 (NCT04538742), condotto su pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-positivo, e lo studio DESTINY-Breast08 (NCT04556773), che si focalizza, invece, su pazienti con tumore metastatico HER2-low.
Fonte:
Modi S, et al. Updated results from DESTINY-Breast01, a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive metastatic breast cancer. SABCS 2020; poster PD3-06.
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