Distrofia muscolare di Duchenne: delusione per la terapia genica di Sarepta che fallisce in uno studio di fase III
Una terapia genica sperimentale sviluppata da Sarepta Therapeutics non è riuscita a migliorare significativamente la funzione motoria nei pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne. Lo ha annunciato la biotech americana generando grande delusione per le famiglie e i medici impegnati nella cura della patologia.
I risultati appena diffusi provengono da uno degli studi clinici più attesi nella terapia genica e, più in generale, nella ricerca sulle malattie rare. Sarepta intendeva dimostrare che la sua terapia genica può aiutare a fermare e persino a invertire la costante degenerazione muscolare causata dalla malattia. La battuta d’arresto dell’azienda biotecnologica di Cambridge, nel Massachusetts, è arrivata lo stesso giorno in cui Pfizer ha annunciato il trattamento del primo paziente in uno studio in fase avanzata con una terapia genica concorrente che sta sviluppando per il Duchenne.
L’azienda ha dato la colpa del fallimento dello studio a uno sfortunato processo di randomizzazione che, tra i partecipanti di età compresa tra i 6 e i 7 anni, ha portato i pazienti con malattie più lievi a ricevere il placebo.
Nei pazienti di età compresa tra i 4 e i 5 anni, a titolo di confronto, il trattamento ha portato a un significativo miglioramento della funzione motoria, come misurato da una serie di test chiamati North Star Ambulatory Assessment.
L’esito negativo dello studio potrebbe far regredire notevolmente i piani dell’azienda. Negli ultimi mesi i dirigenti di Sarepta avevano ipotizzato di poter discutere un’approvazione accelerata con la Food and Drug Administration, nel caso in cui questo studio e uno studio separato, più piccolo, tuttora in corso, avessero avuto successo.
Sarepta proseguirà la sperimentazione in una seconda fase e aspetterà che questo studio più piccolo dia i risultati prima di incontrarsi con la Fda. Ma i risultati inaspettatamente negativi peseranno sul valore che gli investitori metteranno nel lavoro di Sarepta sulla terapia genica. Le azioni sono crollate di oltre il 50% nella negoziazione post-marketing giovedì, rappresentando una perdita di capitalizzazione di mercato di circa 6,5 miliardi di dollari.
Informazioni sulla terapia genica SRP-9001
SRP-9001 è una terapia sperimentale di trasferimento genico destinata a fornire il gene che codifica la microstrofina al tessuto muscolare per la produzione mirata della proteina della microstrofina. Sarepta è responsabile dello sviluppo e della produzione globale per SRP-9001 e prevede di commercializzare SRP-9001 negli Stati Uniti dopo aver ricevuto l’approvazione della FDA. Nel dicembre 2019, la Società ha annunciato un accordo di licenza che concede a Roche il diritto esclusivo di lanciare e commercializzare SRP-9001 al di fuori degli Stati Uniti. Sarepta ha i diritti esclusivi per il programma di terapia genica con microstrofine sviluppato inizialmente presso l’Abigail Wexner Research Institute del Nationwide Children’s Hospital.
Lo studio clinico di fase III
La sperimentazione della terapia di Sarepta, denominata SRP-9001, è il primo studio controllato con placebo di una terapia genica sperimentale per la distrofia muscolare. Il trattamento è stato progettato per funzionare sostituendo il gene difettoso che causa il Duchenne, consentendo ai pazienti di produrre una versione modificata della proteina chiave per la costruzione muscolare che manca loro, chiamata distrofina.
Lo studio ha arruolato 41 ragazzi di età compresa tra i 4 e i 7 anni, testando se il trattamento avrebbe portato a un aumento della produzione di distrofina e a un miglioramento della funzione muscolare.
Dopo 48 settimane, i test di laboratorio hanno mostrato che la terapia genica ha portato ad una maggiore produzione di proteine, ma la differenza nella funzione motoria tra i pazienti trattati e quelli cui è stato somministrato il placebo non era statisticamente significativa.
A 12 settimane dopo il trattamento rispetto alla linea di base, lo studio ha centrato il suo endpoint biologico primario di espressione della proteina micro-distrofina (P<0.0001). I partecipanti che hanno ricevuto SRP-9001 (n = 20) ha avuto espressione media di microstrofina del 28,1%, come misurato da western blot. Il risultato favorevole è stato supportato anche da endpoint biologici secondari tra cui copie del genoma vettoriale per nucleo, la percentuale di fibre positive, l’intensità, e la riduzione della creatina chinasi (esplorativa) sono stati anche soddisfatti.
Nell’endpoint funzionale primario, i partecipanti trattati con SRP-9001 hanno mostrato un aumento del punteggio totale NSAA rispetto al placebo a 48 settimane, ma la differenza non era statisticamente significativa (P = 0,37).
In ogni momento temporale misurato, la coorte di partecipanti trattati con SRP-9001 ha superato il gruppo placebo, e, a 48 settimane, i partecipanti al gruppo di trattamento hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo di 1,7 punti nel punteggio totale NSAA rispetto al basale (P = 0,009), mentre i partecipanti al gruppo placebo hanno visto un aumento di 0,9 punti sul punteggio totale NSAA rispetto alla linea di base, che non era statisticamente significativo (n = 21, P = 0,1411).
Una randomizzazione sfortunata?
La randomizzazione dello studio è stata stratificata per gruppi di età e, nell’analisi pre-specificata dei partecipanti di età compresa tra 4-5 anni (n=16) al momento del trattamento, il gruppo di trattamento ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di 4,3 punti sul punteggio totale NSAA a 48 settimane dopo il trattamento rispetto a un miglioramento di 1,9 punti nel gruppo di placebo corrispondente all’età (P=0,0172). Lo stato funzionale alla linea di base per i partecipanti nel gruppo di età 4-5 è stato bilanciato tra il placebo e le coorti di trattamento.
Uno squilibrio statisticamente significativo (P=0,0046) nel punteggio totale NSAA di base era presente nella coorte dei partecipanti di 6-7 anni (n=25), con il risultato di partecipanti più miti nel braccio del placebo (n=13) che nel braccio trattato (n=12). Le caratteristiche di base significativamente diverse tra i gruppi di trattamento e di controllo nella fascia d’età 6-7 anni possono aver contribuito all’incapacità di osservare un effetto del trattamento nella fascia d’età 6-7 anni alla settimana 48 nella Parte 1.
Parlando con gli analisti di Wall Street giovedì, l’amministratore delegato Doug Ingram ha accusato “improbabile sfortuna nel processo di randomizzazione” per i gruppi di partecipanti da 6 a 7 anni che non si sono trovati d’accordo nello studio.
“Era chiaro che il significativo squilibrio rendeva praticamente impossibile vedere una differenza di trattamento in questo gruppo”, ha detto Louise Rodino-Klapac, direttore scientifico di Sarepta.
Proprio il mese scorso, tuttavia, i dirigenti della società hanno detto agli analisti di RBC Capital Markets di aver progettato lo studio per controllare specificamente la variabilità della funzione muscolare dei pazienti, ad esempio escludendo i pazienti i cui punteggi NSAA erano troppo alti o bassi all’ingresso, o le cui specifiche mutazioni genetiche si traducono in una più lenta progressione della malattia.
Premuto dagli analisti giovedì, Ingram ha però detto: “Non pensiamo che ci sia un difetto intrinseco nella randomizzazione”.
Una terapia sicura
I risultati dello Studio 102 rafforzano il profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità della SRP-9001 senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza. In linea con i dati clinici precedentemente riportati, non è stata osservata alcuna attivazione del complemento clinico. L’85% dei partecipanti al gruppo di trattamento ha sperimentato almeno un evento avverso correlato al trattamento, rispetto al 43% del gruppo placebo. Tra i partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento, l’82% era di gravità lieve o moderata, e 4 partecipanti hanno sperimentato eventi avversi gravi correlati al trattamento, compresi 3 partecipanti al gruppo di trattamento (2 casi di rabdomiolisi, 2 elevazioni di transaminasi) e 1 partecipante al placebo (rabdomiolisi).
Lo studio 102 è in corso e rimane cieco nei confronti dei partecipanti, degli sperimentatori, del personale del sito e del personale dello sponsor con un’interazione diretta con il sito. Tutti i 41 partecipanti hanno completato la valutazione della Parte 1, 48 settimane, e sono entrati nella fase di crossover della Parte 2. I partecipanti continuano ad essere monitorati per la sicurezza e saranno sottoposti a un’altra biopsia alla dodicesima settimana nella Parte 2 per valutare l’espressione e i marcatori biologici, oltre alle valutazioni a più lungo termine dei risultati funzionali.
Il trial continuerà per un altro anno. Ai pazienti che inizialmente hanno ricevuto il placebo verrà somministrata la terapia genica, e viceversa, con i partecipanti che rimarranno in cieco.
I risultati di quella parte “crossover” della sperimentazione, prevista per la fine del 2021, potrebbero affrontare gli squilibri del gruppo di studio nella prima fase, ha detto Ingram.
E adesso?
Per ora, Sarepta utilizzerà i dati iniziali che ha in mano per perfezionare il progetto di una sperimentazione più ampia di Fase 3 che sta pianificando. Tale studio utilizzerebbe il prodotto per la terapia genica realizzato con il suo processo di produzione commerciale, che è in fase di sperimentazione anche nello studio più piccolo. Undici pazienti sono stati arruolati in quello studio e i dati potrebbero arrivare entro il secondo trimestre, ha detto Sarepta.
Tuttavia, i risultati di giovedì rappresentano un significativo passo indietro per Sarepta, che due anni e mezzo fa ha offerto il primo assaggio dell’efficacia della sua terapia genica. I risultati di soli tre pazienti erano stati impressionati, e il valore di mercato dell’azienda era aumentato di miliardi di dollari. Con il crollo post-mercato del titolo Sarepta, le azioni dell’azienda valgono ora meno di quanto valessero prima di quella ripresa del giugno 2018.