Asma: tezepelumab non raggiunge l’endpoint primario nello studio SOURCE su 150 pazienti asmatici severi necessitanti di terapia di mantenimento
A distanza di un mese dalla comunicazione dei risultati principali positivi dello studio NAVIGATOR, AstraZeneca ed Amgen hanno reso noti alla stampa i risultati principali provenienti dallo studio di fase 3 SOURCE che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tezepelumab, anticorpo monoclonale sperimentale anti-TSLP, rispetto a placebo, in 150 pazienti asmatici severi necessitanti di terapia di mantenimento con corticosteroidi orali (OCS) al top della terapia standard (SoC) (2).
I risultati a 48 settimane di questo trial non hanno raggiunto l’endpoint primario di una riduzione statisticamente significativa della dose giornaliera di OCS, senza pregiudicare il controllo dell’asma, con tezepelumab rispetto al placebo. Lo studio, però, ha osservato che l’effetto del farmaco sperimentale sugli altri parametri di efficacia era simile a quello osservato nei trial precedenti, compreso il trial NAVIGATOR.
Che cosa è tezepelumab
Tezepelumab è il primo esponente di una nuova categoria di possibili agenti farmacologici anti-asma, avente come bersaglio la linfopoietina timica stromale (TSLP), una proteina della famiglia delle citochine alla quale viene riconosciuto un importante ruolo nella maturazione delle cellule T.
Nello specifico, tezepelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato allestito allo scopo di legarsi in modo specifico alla TSLP umana, prevenendone l’interazione con il suo complesso recettoriale. Il blocco di TSLP ottenuto con tezepelumab sarebbe in grado di prevenire il rilascio di citochine pro-inflammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario “marcate” dalla presenza di TSLP.
Per la sua attività che si esplica “a monte” della cascata infiammatoria, tezepelumab potrebbe essere utile in un’ampia popolazione di pazienti con asma severo non controllato, compresi quelli la cui condizione asmatica non è guidata dall’infiammazione T2.
Due anni fa La Fda ha concesso al farmaco biologico la designazione di farmaco “breakthrough” per la cura dell’asma severo, accelerando cosi l’iter registrativo del farmaco.
La designazione di Breakthrough Therapy si basa sui dati dello studio di Fase IIb PATHWAY pubblicati nel 2017 che hanno mostrato una riduzione tra il 61 per cento e il 71 per cento, a seconda della dose, del tasso annuale di esacerbazioni dell’asma rispetto al placebo in una vasta popolazione di pazienti affetti da asma grave, indipendentemente dal fenotipo del paziente, incluso lo stato del biomarcatore di Tipo 2 (T2).
Le terapie biologiche attualmente disponibili mirano solo all’infiammazione guidata da T2. Tezepelumab è un potenziale farmaco ‘first in class’ che blocca la linfopoietina stromale timica (TSLP) – un modulatore a monte delle vie infiammatorie multiple.
Lo studio
SOURCE – questo il nome del trial di fase 3 i cui risultati completi saranno annunciati nei prossimi congressi del settore e con la pubblicazione dei risultati su rivista peer-review – è un trial di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllato vs. placebo, della durata di 48 settimane, condotto in 150 pazienti adulti affetti da asma severo e necessitanti di trattamento continuo ICS-LABA e di terapia di mantenimento in cronico a base di OCS.
Questi pazienti sono stati randomizzati a trattamento mensile con tezepelumab 210 mg o a placebo come terapia add-on, con i pazienti mantenuti in costanza di trattamento con ICS-LABA in aggiunta o meno con un’altra terapia di controllo dell’asma.
L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla riduzione percentuale rispetto al basale della dose giornaliera prescritta di mantenimento con OCS a 48 settimane, in assenza di perdita di controllo della condizione asmatica.
Tra gli endpoint secondari vi erano, invece, l’effetto di tezepelumab sul tasso di riacutizzazioni asmatiche acute, la funzione polmonare, il controllo dell’asma, la qualità della vita, la produttività al lavoro e l’impatto sul normale svolgimento delle attività quotidiane.
Lo studio di fase 3 SOURCE è uno dei due studi che Amgen e AstraZeneca hanno avviato alla luce dei risultati positivi ottenuti dal farmaco candidato in fase 2. L’altro studio di fase 3 (NAVIGATOR) i cui risultati principali erano stati resi noti due mesi fa in un altro comunicato stampa, aveva documentato l’efficacia di tezepelumab nel ridurre in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante il tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche in una popolazione complessiva di pazienti con asma severo, indipendentemente dalla conta eosinofilica.
Gli studi NAVIGATOR e SOURCE fanno parte del programma di studi clinici PATHFINDER, finalizzato alla registrazione del farmaco candidato nel trattamento dell’asma. Il programma include anche trial di safety a lungo termine.
I risultati, in parte deludenti, dello studio SOURCE, non hanno cambiato i piani di ricerca delle aziende responsabili dello sviluppo di tezepelumab: “Sulla base delle evidenze fin qui disponibili – ha dichiarato Mene Pengalos, Executive Vice-President del settore R&D biofarmaceutico di AZ – compresi i risultati convicenti sulla riduzione delle riacutizzazioni asmatiche osservati nello studio di fase 2 NAVIGATOR e in quello di fase 2b PATHWAY, siamo fiduciosi sulle potenzialità terapeutiche di tezepelumab nel migliorare un ampio spettro di popolazione di pazienti affetti da asma severo”.
“Le nostre analisi iniziali dei dati dello studio SOURCE nell’asma corticosteroide-dipendente – continua – indicano che il disegno del trial potrebbe aver contribuito al risultato osservato dell’endpoint primario. Per queste ragioni, siamo in procinto di analizzare ulteriormente i dati dello studio SOURCE e di condividere questi risultati con la comunità medica scientifica al più presto”.
Riferimenti