Farmaci per l’Alzheimer, promettenti i dati di donanemab di Lilly: rallenta di oltre il 30% il declino clinico secondo gli ultimi risultati
Eli Lilly ha reso noto che donanemab, un anticorpo sperimentale che mira a N3pG-beta amiloide, in pazienti con malattia di Alzheimer ha significativamente rallentato il declino in un test composito che prende in considerazione valutazioni cognitive e della funzione quotidiana. Le azioni della società di Indianapolis sono salite fino al 14% per poi scendere a un pur ottimo +11%.
Lo studio in oggetto, un trial di fase II che prevedeva un controllo verso placebo, prende il nome di TRAILBLAZER-ALZ e ha centrato l’endpoint primario “Questo meccanismo unico e l’anticorpo per la rimozione delle placche… ha il potenziale di fornire alti livelli di rimozione duratura delle placche amiloidi dopo un dosaggio di durata limitata”, ha osservato il direttore scientifico Daniel Skovronsky,
Lo studio ha arruolato 272 pazienti con malattia di Alzheimer precocemente sintomatica selezionati sulla base di valutazioni cognitive in combinazione con esami della placca amiloide e l’imaging tau. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere il donanemab per via endovenosa, noto anche come LY3002813, o placebo, con la misura di outcome primario che valuta il cambiamento sulla scala di valutazione integrata della malattia di Alzheimer (iADRS) dal basale alla settimana 76. Lo strumento composito combina la scala di valutazione della malattia di Alzheimer con la scala cognitiva (ADAS-Cog13) e lo studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer – attività strumentali della vita quotidiana (ADCS-iADL) per la funzione.
Declino rallentato del 32%.
I risultati top-line hanno dimostrato che donanemab ha rallentato il declino dell’iADRS del 32% rispetto al placebo. Eli Lilly ha anche notato che il farmaco ha portato a “miglioramenti consistenti” su tutti gli obiettivi secondari predefiniti che misurano la cognizione e la funzione rispetto al placebo, anche se non è stata raggiunta una significatività statistica su tutte le misure. Le principali misure secondarie includono il cambiamento dalla linea di base alla settimana 76 sulla Sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog13), ADCS-iADL, il punteggio del Mini Mental State Examination (MMSE) e il punteggio della Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB), così come l’amiloide cerebrale e la deposizione tau.
Secondo Eli Lilly, l’imaging amiloide suggerisce che, prendendo di mira la forma N3pG di beta amiloide, il trattamento con donanemab è stato associato con “alti livelli” di rimozione della placca amiloide. Nello studio TRAILBLAZER-ALZ, i pazienti trattati con donanemab hanno visto un calo medio di 84 centiloidi nella placca amiloide a 76 settimane, rispetto a un basale di 108 centiloidi, portandoli ai livelli visti nelle scansioni di individui sani. La società ha detto che i pazienti hanno smesso di ricevere donanemab e sono stati passati al placebo una volta che il loro livello di placca è sceso sotto i 25 centiloidi per due valòutazioni consecutive, o sotto gli 11 centiloidi in una qualsiasi misura.
Un meccanismo di azione unico
Come molti farmaci per l’Alzheimer in fase di sviluppo, donanemab prende di mira una proteina chiamata amiloide beta. La ricerca indica che, se piegate male, queste proteine amiloidi possono raggrupparsi e formare placche ‘appiccicose’ che portano alla neurodegenerazione.
Nonostante l’enorme quantità di tempo e di investimenti, i farmaci mirati all’amiloide hanno quasi universalmente fallito. AstraZeneca, Johnson & Johnson, Merck & Co. e Roche sono solo alcune delle grandi aziende farmaceutiche che hanno avuto grossi insuccessi nell’immissione sul mercato di questi farmaci. Anche Lilly ha registrato diverse sconfitte di alto profilo.
Eppure, con donanemab, Lilly pensa di aver trovato qualcosa di promettente. L’azienda ha dimostrato che donanemab, che in realtà punta a una forma modificata della beta amiloide, nota come N3pG, è in grado di eliminare rapidamente le placche amiloidi. Il modo in cui il farmaco funziona, combinato con i risultati positivi di quest’ultima sperimentazione, “ci dà fiducia in donanemab e sostiene la sua rapida e profonda rimozione delle placche per il potenziale trattamento del morbo di Alzheimer”, ha dichiarato oggi Daniel Skovronsky, direttore scientifico di Lilly.
Lo studio di Lilly potrebbe anche essere visto come un’arma a doppio taglio, tuttavia. Gli analisti della Cowen & Co. hanno notato, per esempio, che era un po’ sorprendente vedere il farmaco mancare alcuni degli endpoint secondari, dato che lo studio aveva un design così specifico.
“Anche se è bello avere una sperimentazione di successo nel morbo di Alzheimer, i risultati sono contrastanti”, ha scritto Steve Scala di Cowen. “La dimensione dell’effetto è piccola nonostante un endpoint fatto su misura, e ci sono state delle mancanze su alcuni endpoint secondari, nonostante donanemab abbia quasi completamente cancellato le placche”.
Sostegno all’ipotesi amiloide
“Questo studio dimostra che la presenza dell’amiloide è un importante accelerante del morbo di Alzheimer”, ha detto Skovronsky, ma i dati ci dicono anche “che ci sono altri fattori in gioco”, quindi sono state necessarie ulteriori strategie per combattere completamente la malattia.
Eli Lilly ha riferito che nello studio sono state osservate anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), con edema (ARIA-E) verificatosi nel 27% dei partecipanti trattati con donanemab, contro un’incidenza complessiva del 6% di chi sperimenta l’ARIA-E sintomatico. “Penso che questo profilo di sicurezza abbinato a questo profilo di efficacia sia qualcosa di cui possiamo essere entusiasti”, ha aggiunto Skovronsky.
I risultati completi della sperimentazione saranno presentati in una futura conferenza medica e presentati per la pubblicazione in una rivista clinica sottoposta a peer-review. Mark Mintun, responsabile del settore dolore e neurodegenerazione di Eli Lilly, ha detto che l’azienda discuterà i dati dello studio TRAILBLAZER-ALZ e i prossimi passi da compiere con i regolatori globali. L’azienda sta ora cercando di confermare i risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ 2, che ha un target di arruolamento di 500 pazienti.
Un dato positivo anche per aducanumab?
L’analista della Cantor Fitzgerald Louise Chen ha affermato che i risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ sono “chiaramente una grande notizia per l’azienda” ed evidenziano una “potenziale nuova opportunità commerciale”. Ha anche suggerito che i medici dovrebbero vedere un miglioramento del 20% o più nella cognizione, funzione e un profilo pulito degli effetti collaterali come “clinicamente significativo” per un farmaco per il morbo di Alzheimer.
Eli Lilly ha precedentemente riportato fallimenti di studio per il suo anticorpo monoclonale anti-amiloide solanezumab in fase di sperimentazione negli studi EXPEDITION3 e DIAN-TU nella malattia di Alzheimer.
Sempre in questo ambito, cioè anticorpi anti amiloide, ricordiamo che Biogen ed Eisai sono in attesa di una decisione dell’Fda entro il 7 marzo per la registrazione dell’anticorpo anti-amiloide aducanumab, noto anche come BIIB037. Tale richiesta si basa su una controversa valutazione post-hoc degli studi di Fase III EMERGE e ENGAGE. Un comitato di esperti incaricati dall’Fda ha recentemente votato contro l’approvazione del farmaco, anche se il personale dell’agenzia sembrava favorevole al trattamento.
Commentando il read-across ad aducanumab, l’analista di Jefferies Jared Holz ha detto che i risultati per donanemab introducono “un grande e valido concorrente con un profilo clinico probabilmente altrettanto buono o migliore”. L’analista, che ha chiamato i risultati di efficacia per Biogen e il farmaco di Eisai “chiaramente discutibile”, ha suggerito che il progresso con donanemab anche “toglie pressione” dalla Fda per approvare aducanumab.