Treprostinil per inalazione centra gli obiettivi in un trial su pazienti con ipertensione polmonare pre-capillare associata a interstiziopatia polmonare
L’impiego di treprostinil per via inalatoria in pazienti con ipertensione polmonare dovuta a malattia polmonare interstiziale migliora la capacità all’esercizio rispetto alle condizioni di partenza. Questo il messaggio proveniente dal trial INCREASE, recentemente pubblicato su NEJM, che fa ben sperare per il trattamento di questa condizione per la quale, ad oggi non esistono ancora trattamenti approvati.
Razionale e disegno dello studio
Si definisce con il termine di “ipertensione polmonare pre-capillare” l’elevazione dei livelli medi di pressione arteriosa polmonare e della resistenza vascolare polmonare.
Stando alla classificazione OMS vigente delle diverse forme di ipertensione polmonare, l’ipertensione polmonare pre-capillare dovuta a malattia polmonare si inquadra come ipertensione polmonare appartenente al terzo gruppo.
Le più comuni patologie polmonari associate con l’ipertensione polmonare del gruppo 3 sono la Bpco e l’interstiziopatia polmonare.
L’ipertensione polmonare è stata riportata in percentuale di pazienti con interstiziopatia polmonare fino all’86% e si associa a ridotta capacità all’esercizio, maggiori necessità di ricorso alla supplementazione di ossigeno, ridotta qualità della vita e mortalità precoce.
Nonostante la prevalenza globale di questa condizione e il suo decorso clinico sfavorevole, ad oggi non esistono ancora opzioni di trattamento specifiche approvate per questi pazienti.
“Pur in presenza di dati limitati – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – ad oggi le terapie approvate per il trattamento dell’ipertensione polmonare del gruppo 1 (ipertensione arteriosa polmonare) sono state utilizzate anche per il trattamento dell’ipertensione polmonare appartenente al terzo gruppo”.
“Gli studi già presenti in letteratura sulle terapie con vasodilatatori – continuano – hanno dato risultati confliggenti tra loro. Il trial di maggiori dimensioni finora condotto in questo contesto ha valutato l’efficacia di riociguat (stimolatore di guanilato ciclasi solubile) in una popolazione di pazienti con ipertensione polmonare appartenente al terzo gruppo, interrompendosi anzitempo per problemi di safety”.
Treprostinil è un analogo stabile della prostaciclina, che promuove la vasodilatazione diretta del letto vascolare polmonare e di quello sistemico arterioso, inibendo l’aggregazione piastrinica.
Alcune osservazioni condotte con una formulazione inalatoria di questo agente vasodilatatore ne hanno mostrato la capacità di migliorare la capacità all’esercizio dopo 12 settimane di terapia in pazienti con ipertensione polmonare del gruppo 1.
Non solo: “Dati provenienti dal studi pilota completati in precedenza suggeriscono la capacità di treprostinil inalatorio di migliorare l’emodinamica e la capacità funzionale nei pazienti con ipertensione polmonare del gruppo 3 – ricordano i ricercatori”.
Di qui l’implementazione di INCREASE, un trial avente l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di treprostinil per via inalatoria in pazienti con ipertensione polmonare dovuta a interstiziopatia polmonare.
Disegno dello studio
Di disegno multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, della durata di 16 settimane, lo studio ha reclutato 326 pazienti con interstiziopatia polmonare e ipertensione polmonare (documentata mediante cateterizzazione del cuore destro), randomizzandoli, secondo uno schema 1:1, a trattamento con treprostinil per via inalatoria (n=163) o a placebo (n=163). I trattamenti erano somministrati mediante nebulizzatore a ultrasuoni ad erogazione pulsata fino a 12 atti respiratori (totale, 72 μg) per 4 volte al giorno.
L’endpoint primario di efficacia era dato dalla differenza tra i 2 gruppi della variazione della distanza massima percorsa al test delle deambulazione in 6 minuti (6MWD) dall’inizio del trattamento fino a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari valutati vi erano, invece, la variazione dei livelli di NT-proBNP a 16 settimane e il tempo al peggioramento clinico.
Risultati principali
Dopo 16 settimane di trattamento, la differenza quadratica media tra il gruppo treprostinil e quello placebo in termini di variazione, rispetto al basale, della distanza percorsa al test 6MWD è stata pari a 31,12 m (IC95%= 16,85-45,39; p<0,001).
Non solo: è stata documentata una riduzione del 15% dei livelli di NT-proBNP con treprostinil inalatorio rispetto al basale, in confronto con un incremento del 46% dei livelli di questo marker nel gruppo placebo (rapporto di trattamento= 0,58; IC95%= 0,47-0,72; p<0,001).
Il peggioramento clinico, inoltre, è stato osservato in 37 pazienti (22,7%) del gruppo treprostinil rispetto a 54 pazienti (33,1%) del gruppo placebo (HR= 0,61; IC95%= 0,40-0,92; P=0,04).
Quanto alla safety, infine, lo studio non ha osservato differenze di incidenza di eventi avversi tra gruppi: quelli più frequentemente registrati sono stati tosse, cefalea, dispnea, vertigini, nausea, fatigue e diarrea.
Implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro, quali la breve durata e un tasso di abbandono prematuro del trattamento non proprio trascurabile (21%). Al contrario, l’entità del miglioramento ottenuto nei pazienti con treprostinil inalatorio al test della deambulazione è risultato in linea con le stime delle differenze minime clinicamente rilevanti per il test in questone rilevate in studi condotti in pazienti con malattia polmonare.
Nel complesso i dati sono stati definiti incoraggianti anche dagli estensori dell’editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato, che auspicano studi di maggior durata e dimensioni per confermare quanto osservato.
In conclusione, lo studio INCREASE ha dimostrato che, tra i pazienti con ipertensione polmonare dovuta a interstiziopatia polmonare, il trattamento con treprostinil per via inalatoria migliora la capacità all’esercizio (come dimostrato al test 6MWD) e si associa ad un rischio più basso di peggioramento clinico di questa condizione nonché a riduzione dei livelli di NT-proBNP e degli episodi di riacutizzazione di malattia polmonare sottostante.
Bibliografia
Waxman A et al. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease. NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2008470
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