Sindrome del QT lungo: arrivano promettenti risultati dalla prima terapia genica ibrida sviluppata alla Mayo Clinic
Un nuovo studio pubblicato online su “Circulation”, un gruppo di ricercatori della Mayo Clinic forniscono il primo studio preclinico “proof-of-concept” per la terapia genica ibrida nella sindrome del QT lungo, condizione aritmica potenzialmente letale.
La prevalenza della sindrome del QT lungo è di circa 1 su 2.000. Se non trattati, i pazienti ad alto rischio hanno una mortalità stimata a 10 anni del 50%.
Alcune persone con questa condizione hanno convulsioni. In alcuni casi gravi, la sindrome del QT lungo può causare morte cardiaca improvvisa. Il sottotipo più comune, la sindrome del QT lungo di tipo 1, o LQT1, è causata da varianti patogene nel gene KCNQ1.
Alterato il gene KCNQ1 essenziale per la ripolarizzazione cardiaca
«La sindrome del QT lungo di tipo 1 (LQT1) è causata da varianti di perdita di funzione (loss-of-function) nella subunità-alfa del canale del potassio (K) Kv7.1 codificato dal gene KCNQ1, essenziale per la ripolarizzazione cardiaca, fornendo la componente lenta della corrente del K (IKs). Nessuna tra terapie attuali mira alla causa molecolare dell’LQT1» spiegano gli autori.
Secondo i ricercatori, negli ultimi due decenni sono stati apportati miglioramenti sostanziali per gestire la sindrome del QT lungo ma le terapie attuali, come i beta bloccanti e i defibrillatori, hanno ancora limitazioni, rischi e una serie di effetti collaterali indesiderati.
I ricercatori, guidati da Michael Ackerman, cardiologo genetico e direttore del Windland Smith Rice Comprehensive Sudden Cardiac Death Program della Mayo Clinic, hanno dimostrato la potenziale efficacia terapeutica del metodo da loro sperimentato in due modelli in vitro utilizzando cellule cardiache vitali reingegnerizzate da campioni di sangue di pazienti con LQT1.
Hanno focalizzato la loro attenzione sull’intero gene KCNQ1 piuttosto che su specifiche mutazioni causa di LQT1, rendendo questo studio applicabile a tutti i pazienti con LQT1, indipendentemente dalla specifica variante individuale causa di malattia.
Il team era composto da un team multidisciplinare di ricercatori della Mayo Clinic afferenti al:
- Dipartimento di Medicina Cardiovascolare.
- Dipartimento di Farmacologia Molecolare e Terapie Sperimentali.
- Dipartimento di Medicina Pediatrica e Adolescenziale.
- Centro di Medicina Individualizzata.
- Centro di Medicina Rigenerativa.
- Approccio di soppressione e sostituzione.
«La terapia genica è un’area di interesse emergente per il trattamento di una varietà di malattie cardiache genetiche in generale e della sindrome del QT lungo in particolare» affermano gli autori. «Abbiamo progettato e sviluppato il primo approccio di terapia di soppressione e sostituzione del gene KCNQ1 per il potenziale trattamento di pazienti con sindrome del QT lungo di tipo 1».
In particolare, spiegano, è stata creata una terapia genica KCNQ1 a doppia componente “suppression-and-replacement” (SupRep clonando un shRNA (short hairpin RNA, a forcina, di silenziamento genico) KCNQ1 e un KCNQ1 cDNA (DNA complementare) “shRNA-immune” (shIMM) modificato con varianti silenziose nel sito di destinazione di shRNA, in un unico costrutto.
Come vettore di terapia genica a due componenti, KCNQ1-SupRep ha soppresso e sostituito con successo KCNQ1 a normali livelli wild-type. Nelle LQT1, la terapia genica KCNQ1-SupRep ha accorciato la durata del potenziale d’azione, eliminando così la caratteristica patognomonico di LQT1. Questo studio, affermano I ricercatori, fornisce quindi la prima terapia genica proof-of-principle per la correzione completa del LQTS.
Risultato importante ma molta ricerca da fare
«Se l’efficacia terapeutica di questo studio di terapia genica “disease-in-the-dish” con KCNQ1 può essere replicata in un modello animale non umano di sindrome del QT lungo, la terapia genica soppressione-sostituzione (ibrida) può essere una strategia promettente per la sindrome del QT lungo in generale e in teoria quasi tutte le malattie cardiache autosomiche dominanti improvvise che predispongono alla morte» affermano Ackerman e colleghi.
«Naturalmente, abbiamo ancora molta strada da fare dal le cellule cardiache di un paziente al trattamento efficace dell’intera persona. Tuttavia, siamo entusiasti di questo primo traguardo critico e non vediamo l’ora di fare il prossimo passo» affermano i ricercatori.
Oltre alle malattie cardiache, i ricercatori del Mayo Clinic’s Center for Individualized Medicine stanno studiando un approccio per sostituire e correggere i geni mutati in una vasta gamma di disturbi genetici.
Dotzler SM, Kim CSJ, Gendron WAC, Zhou W, Ye D, Bos JM, Tester DJ, Barry MA, Ackerman MJ. Suppression-Replacement KCNQ1 Gene Therapy for Type 1 Long QT Syndrome. Circulation. 2021 Jan 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051836. Epub ahead of print.
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