Leucemia mieloide cronica, ponatinib si è rivelato efficace e sicuro dopo il fallimento con altri TKI di seconda generazione
Il trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) ponatinib ha indotto elevati tassi di risposta e di sopravvivenza in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (LMC-FC) andati incontro a progressione della malattia dopo una precedente terapia con un TKI di seconda generazione. È quanto emerge da un’analisi dei dati di due studi di fase 2, presentata da Hagop Kantarjian, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, al 62°congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
«L’uso di TKI di seconda generazione in pazienti con LMC-FC in cui un precedente trattamento con uno o più di questi farmaci ha fallito non è associato a risposte durevoli, stando ai dati di letteratura» ha spiegato l’autore.
Gli studi PACE e OPTIC
I dati presentati da Kantarjian sono relativi ai risultati del trial registrativo PACE (NCT01207440), uno studio di fase 2, a singolo braccio, che ha valutato ponatinib (45 mg/die) in pazienti con LMC refrattaria o leucemia linfoblastica acuta (LLA) positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+), e dell’analisi ad interim del trial di fase 2 OPTIC (NCT02467270), uno studio multicentrico randomizzato, che ha valutato in pazienti con LMC-FC sicurezza ed efficacia di un dosaggio a scalare di ponatinib (45 o 30 mg/die ridotti a 15 mg/die) dopo una risposta alla terapia dimostrata da un valore di BCR-ABL1 ≤ 1%. Tutti i pazienti inclusi nei due studi erano già stati trattati con almeno un altro TKI di seconda generazione.
Nello studio PACE, il trattamento con ponatinib ha dimostrato di indurre risposte durature in una popolazione di pazienti con LMC-FC resistenti o intolleranti ai TKI di seconda generazione e già abbondantemente trattati con questi farmaci.
Un’analisi ad interim dello studio OPTIC ha evidenziato un profilo di sicurezza ed eventi avversi occlusivi arteriosi dei regimi di dosaggio di ponatinib adattati in base alla risposta clinicamente gestibile.
I dati combinati dei due trial rappresentano a oggi la più ampia popolazione di pazienti con LMC-FC già trattati con TKI di seconda generazione e nell’analisi presentata al congresso americano Kantarjian e i colleghi hanno presentato gli outcome di efficacia e sicurezza di questi pazienti seguiti nel tempo.
Il follow-up mediano nello studio PACE è stato di 56,8 mesi, mentre nello studio OPTIC, ancora in corso, la durata del trattamento valutata per l’analisi ad interim è stata di 24 mesi.
Le caratteristiche dei pazienti
Al basale, l’età mediana dei pazienti era di 61 anni nello studio PACE e di 46 anni nello studio OPTIC. Il gruppo dello studio PACE era composto per il 52% da pazienti di sesso maschile, dato analogo al 53% del gruppo OPTIC.
Il tempo mediano dalla diagnosi di LMC-FC era di 7 anni per i pazienti inclusi nel PACE e di 6 anni per quelli arruolati nell’OPTIC.
Inoltre, al basale erano presenti mutazioni di BCR-ABL1 nel 47% dei pazienti del PACE e nel 43% di quelli dell’OPTIC. Delle mutazioni di BCR-ABL1 trovate, la T315I è stata rilevata nel 21% dei pazienti del gruppo PACE e nel 26% di quelli del gruppo OPTIC. Mutazioni di BCR-ABL1 diverse dalla T315I sono state individuate nel 26% dei pazienti dello studio PACE e nel 17% di quelli dello studio OPTIC.
La maggior parte dei pazienti, 60%, era stata sottoposta a precedenti trattamenti con TKI di seconda generazione; il 98% di tutti i pazienti aveva ricevuto in precedenza due o più TKI di seconda generazione e il 97% era resistente ad almeno uno di questi TKI.
I risultati
La risposta al precedente trattamento con un TKI di generazione è stata valutata al basale e ha mostrato che più pazienti dello studio OPTIC avevano ottenuto una risposta ematologica completa rispetto ai pazienti dello studio PACE (58% contro 27%). Il tasso di risposta ematologica completa o inferiore è risultato complessivamente del 56% nei due studi combinati. Inoltre, l’espressione di BCR-ABL1IS era simile ed elevata nei due trial e solo il 4% dei pazienti in questi studi aveva un’espressione della proteina ≤ 1%.
Come outcome di efficacia di ponatinib negli studi PACE e OPTIC nel tempo gli autori hanno valutato la risposta (intesa come un valore di BCR-ABL1IS ≤ 1%) e i tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).
Il tasso di risposta a 12 mesi è risultato del 42% per i pazienti dello studio PACE e 47% per quelli dello studio OPTIC, mentre il tasso di risposta a 24 mesi è risultato rispettivamente del 46% e del 52%. Infine, il tasso di risposta a 60 mesi è risultato rispettivamente del 47,1% e non applicabile (NA).
Il trattamento con ponatinib si è associato a un tasso di PFS a 2 anni del 67% nella popolazione dello studio PACE e 81% nella popolazione dello studio OPTIC, mentre il tasso di PFS a 5 anni è risultato rispettivamente del 52% e NA.
Il tasso di OS a 2 anni, invece, è risultato dell’85% per i pazienti nello studio PACE e 93% per quelli dello studio OPTIC, mentre il tasso di OS a 5 anni è risultato rispettivamente del 73% e NA. L’efficacia di ponatinib osservata nei due studi è risultata indipendente dallo stato mutazionale di BCR-ABL1.
Dati di sicurezza
In merito ai dati di sicurezza, eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nell’89% della popolazione dello studio PACE e nel 67% della popolazione dello studio OPTIC. Inoltre eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati osservati rispettivamente nel 16% e 3% dei pazienti.
Tra i pazienti dello studio PACE, la percentuale con eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento dopo meno di anno di trattamento con ponatinib è risultata del 7,8% e il 7% dei pazienti ha sviluppato eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento gravi; le percentuali corrispondenti nel primo anno di terapia sono risultate rispettivamente del 15,1% e 13,4%, mentre quelle nel secondo anno di terapia dell’11% e 10,3%; infine, nei pazienti trattati con ponatinib per 3 o più anni, le percentuali corrispondenti sono risultate del 14,4% e 12,8%.
Nella popolazione di pazienti OPTIC, in cui il follow-up mediano è stato di soli 21 mesi, il 4,3% dei pazienti trattati per un anno o meno con ponatinib ha manifestato eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento e l’1,1% li ha avuti in forma grave, mentre solo il 2% dei pazienti ha manifestato eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento ed eventi occlusivi arteriosi correlati al trattamento gravi dopo trattamento con ponatinib per un periodo compreso tra uno e meno di 2 anni.
Quest’analisi della sicurezza ha mostrato una tossicità molto bassa del farmaco nello studio OPTIC rispetto allo studio PACE, ma in ogni caso il profilo rischio-beneficio di ponatinib è risultato complessivamente favorevole rispetto a quello di tutti gli altri TKI per il trattamento di pazienti con LMC-FC già trattati precedentemente con TKI di seconda generazione, indipendentemente dallo stato mutazionale di BCR-ABL1.
In conclusione
«In questa analisi, che comprende la più vasta popolazione di pazienti con LMC-FC già trattati con TKI di seconda generazione, il trattamento con ponatinib ha mostrato di associarsi a tassi di risposta elevati e risultati di sopravvivenza solidi in pazienti in cui hanno fallito trattamenti precedenti con TKI di seconda generazione», ha commentato Kantarjian.
Inoltre, ha aggiunto l’autore, con il regime di dosaggio adattato in base alla risposta utilizzato nello studio OPTIC (iniziando con 45 mg e riducendo fino a 15 mg se si raggiungeva una risposta), gli outcome di efficacia sono risultati coerenti con quelli dello studio PACE, mentre l’incidenza degli eventi avversi (sia quelli complessivi sia quelli severi manifestati durante il trattamento) è risultata più bassa.
Kantarjian ha anche riferito che nello studio OPTIC, ancora in corso, si stanno anche valutando dosi iniziali più basse di ponatinib (30 e 15 mg) per cui l’analisi primaria del trial fornirà una migliore comprensione del profilo rischio-beneficio delle tre dosi iniziali di ponatinib nei pazienti con LMC-FC.
Fonte
Kantarjian H, et al. Efficacy and Safety of Ponatinib (PON) in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Who Failed One or More Second-Generation (2G) Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs): Analyses Based on PACE and Optic. ASH 2020; abstract 647.Blood (2020) 136 (Supplement 1): 43–44. Link