Linfomi non Hodgkin, primi dati promettenti per i bispecifici mosunetuzumab e glofitamab: efficacia e profilo di sicurezza gestibile
Gli anticorpi bispecifici rappresentano una delle strategie innovative più promettenti per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin, come dimostrato dai numerosi studi su questo approccio di immunoterapia presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH). Tra questi, i dati relativi a due nuovi bispecifici anti CD20 e anti-CD3, mosunetuzumab e glofitamab, con i quali si sono osservati tassi di risposta promettenti, a fronte di un profilo di sicurezza gestibile, in pazienti con diversi tipi di linfoma non Hodgkin, tra cui il linfoma follicolare e il linfoma diffuso a grandi cellule B, ricaduti o refrattari.
Nello studio di fase 1/1b GO29781, per esempio, oltre la metà dei pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario trattati con mosunetuzumab ha ottenuto una risposta completa.
Anche i nuovi dati dello studio di fase 1/1b NP30179 presentati al congresso e relativi a pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo mostrano un tasso di risposta completa superiore al 50%.
«Gli anticorpi bispecifici sono anticorpi monoclonali la cui struttura consente loro di interagire da un lato con un antigene target espresso dalla cellula tumorale e contemporaneamente con un antigene espresso dai linfociti T, nel caso specifico l’antigene CD30. Questo rende possibile la costituzione di una sinapsi immunologica tra la cellula tumorale, che è il target del trattamento, e i linfociti T, che di conseguenza si attivano, esercitando un’azione citotossica sulle cellule bersaglio» ha spiegato ai microfoni Annarita Conconi, Responsabile della SOSD di Ematologia dell’Ospedale degli Infermi di Biella.
«I dati di risposta obiettiva risposta completa e ottenuti con gli anticorpi bispecifici mosenutuzumab e glofitamab presentati all’ASH sono di estremo interesse» ha aggiunto l’esperta.
Mosunetuzumab e glofitamab
Mosunetuzumab è un anticorpo monoclonale bispecifico IgG1 pienamente umanizzato, in grado di riconoscere e legare l’antigene CD20 come target tumorale, da un lato, e l’antigene CD3 sulle cellule T, dall’altro.
Una volta formata la sinapsi immunologica fra cellule B tumorali e cellule T, queste ultime si attivano e rilasciano proteine citotossiche che determinano la lisi e l’eliminazione delle cellule B tumorali.
Glofitamab è anch’esso un anticorpo bispecifico in grado di mettere in collegamento cellule B tumorali cellule T e legandosi rispettivamente agli antigeni CD20 e CD3, ma si distingue per una configurazione molecolare 2:1 (due regioni Fab dell’anticorpo che legano il CD20 e una regione Fab che lega il CD3) che gli conferisce un’alta affinità di legame verso l’antigene CD20. Inoltre, la porzione Fc dell’anticorpo ha una struttura tale da prolungare l’emivita e ridurre la tossicità.
Mosunetuzumab è attualmente in corso di sviluppo sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin a cellule B CD20-positivi, quali il linfoma follicolare e il linfoma diffuso a grandi cellule B, in diversi studi, tra cui il GO29781.
Lo studio GO29781
Lo studio GO29781 (NCT02500407) è un trial multicentrico internazionale di fase 1/2b, di dose-escalation, in aperto, tuttora in corso, in cui si stanno valutando sicurezza, farmacocinetica e, preliminarmente, anche l’efficacia di mosunetuzumab in pazienti adulti (almeno 18 anni) con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario, con un performance status ECOG pari a 0 o 1.
Il farmaco viene somministrato per via endovenosa a dosi crescenti (0,4/1/2,8-1/2/13,5 mg/kg) nei giorni 1, 8 e 15 durante il primo ciclo e poi il giorno 1 dei cicli successivi, all’ultimo dosaggio impiegato nel ciclo 1. I pazienti che raggiungono una risposta completa entro il ciclo 8 possono interrompere la terapia, mentre quelli che mostrano una riposta parziale o una stabilizzazione della terapia possono continuare fino a un massimo di 17 cicli oppure fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Le misure di outcome comprendono il miglior tasso di risposta obiettiva (ORR, misurato in base ai criteri rivisti dell’International Working Group), la dose massima tollerata e la tollerabilità.
Pazienti con linfoma follicolare altamente pretrattati
In questo studio, mosunetuzumab ha già dimostrato di avere un’efficacia promettente e un profilo di sicurezza gestibile in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B ricaduto/refrattario, inclusi quelli con linfoma follicolare. Al congresso dell’ASH gli autori hanno presentato nuovi dati del trial relativi appunto una coorte di 62 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario trattati con l’anticorpo dopo almeno due terapie sistemiche precedenti.
L’età mediana di questa coorte era di 59 anni (range: 27-85), circa i due terzi dei pazienti (64,5%) erano di sesso maschile e il 59,7% aveva un PS ECOG pari a 0, mentre il 40,3% un PS ECOG pari a 1.
Inoltre, i partecipanti avevano già fatto una mediana di tre terapie sistemiche precedenti (range: 2-11), il 74,2% era risultato refrattario all’ultima terapia precedente e l’87,1% refrattario all’ultimo anticorpo anti-CD20 utilizzato.
Risposte elevate e durature, e tossicità gestibile
I dati dimostrano che il trattamento con mosunetuzumab si associa a tassi di risposta elevati e coerenti in diversi sottogruppi di pazienti analizzati ad alto rischio, con risposte durature.
L’ORR nei 62 pazienti analizzati è risultato del 67,7%, con un tasso di risposta completa del 51,6%.
Da notare che in questo gruppo di pazienti, quattro erano stati trattati precedentemente senza successo con le cellule CAR-T e tutti e quattro hanno risposto al trattamento con mosunetuzumab, di cui due con una risposta completa.
Il follow-up mediano dopo la prima risposta è risultato di 18,4 mesi (range: 2-34) e la durata della risposta (DoR) mediana di 20,4 mesi (IC al 95% 9,4-22,7), mentre la DoR mediana nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa è risultata di 21 mesi (IC al 95% 16-22,7).
Quanto al profilo di sicurezza di mosunetuzumab, nell’analisi presentata all’ASH ha confermato di essere accettabile e gestibile, con una bassa incidenza di sindrome da rilascio delle citochine (CRS), un effetto avverso comune delle immunoterapie (tra cui anche le cellule CAR-T) che attivano il sistema immunitario.
In particolare, gli episodi di CRS hanno mostrato un’incidenza piuttosto bassa (17%) sono stati tutti di basso grado (1-2, nessuno di grado 3), si sono manifestati solo durante il primo ciclo di trattamento e si sono tutti risolti senza richiedere il trattamento con tocilizumab, vasopressori, o il ricovero in terapia intensiva.
Mosunetuzumab valutato in prima linea in pazienti anziani
Al congresso ASH sono state poi presentate ulteriori analisi su mosunetuzumab, nelle quali il farmaco è stato valutato anche in linee di trattamento precedenti, tra cui il trattamento di prima linea di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, e in combinazione con altri trattamenti.
Per esempio, sono stati presentati i dati iniziali, decisamente promettenti, dello studio di fase 1/2 GO40554 (NCT03677154), in cui si sta valutando mosunetuzumab in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B anziani o unfit.
Fino al 30% dei pazienti anziani al di sopra dei 75 anni non può essere sottoposto in prima linea all’immunochemioterapia standard a dose piena e questi pazienti hanno esiti scadenti. Servono, quindi, nuove opzioni terapeutiche per questa popolazione.
La maggior parte dei 29 pazienti arruolati finora nello studio aveva non meno di 80 anni e un buon performance status.
I primi dati dello studio presentati al congresso indicano un profilo di sicurezza favorevole, con una bassa incidenza di neutropenia (7%) e di infezioni di grado 3-4 (7%), nonché una bassa incidenza di CRS (21%), che è stata sempre di grado 1, tranne in un caso (di grado 2), e si è sempre risolta rapidamente, nel giro di un giorno.
Inoltre, nei 22 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, l’ORR è risultato del 63,5% (75% negli 8 pazienti trattati con mosunetuzumab 13,5 mg), con un tasso di risposta completa del 45%.
Mosunetuzumab in combinazione con la chemioterapia
Nello studio di fase 1b/2 GO40515 (NCT03677141), mosunetuzumab è stato combinato con la chemioterapia CHOP (regime M-CHOP) in sette pazienti con linfoma non-Hodgkin ricaduto/refrattario e 40 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza.
I dati preliminari evidenziano per mosunetuzumab combinato con la chemioterapia CHOP un profilo rischio-beneficio favorevole in entrambe le popolazioni analizzate nello studio, con tassi elevati di risposta.
Nei sette pazienti con linfoma non-Hodgkin già trattati l’ORR è risultato dell’85,7% e tutti e sei i pazienti che hanno risposto hanno ottenuto una risposta completa.
Nei 34 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B valutabili trattati con M-CHOP in prima linea, l’ORR è risultato dell’82,4%, con un tasso di risposta completa del 79,4%.
Il regime M-CHOP è risultato generalmente ben tollerato, senza tossicità nuove e aggiuntive rispetto a quelle già note per mosunetuzumab come agente singolo o la chemioterapia CHOP.
Glofitamab e lo studio NP30179
Un altro anticorpo bispecifico di cui si è parlato all’ASH, in corso di sviluppo per il trattamento dei linfomi non Hodgkin ricaduti/refrattari, è glofitamab.
In particolare, sono stati presentati al congresso nuovi dati dello studio NP30179 (NCT03075696), tuttora in corso. NP30179 è un trial multicentrico internazionale di fase 1/1b, in aperto, di dose-escalation, nel quale si stanno valutando efficacia, sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di glofitamab in monoterapia e in combinazione con obinutuzumab, dopo un pre-trattamento con una dose fissa una tantum di obinutuzumab, come strategia per ridurre l’incidenza e la severità della CRS e permettere una rapida escalation di glofitamab fino alle dosi clinicamente attive, in pazienti con vari tipi di linfoma non Hodgkin ricaduto/refrattario.
Le misure di outcome comprendono l’ORR, il tasso di risposta completa in base ai criteri di Lugano del 2014, la dose massima tollerata e la tollerabilità.
Alti tassi di risposta con glofitamab
Il farmaco, che è stato somministrato per via endovenosa secondo una schedula che prevede un incremento graduale della dose (step-up), ha dimostrato di possedere una forte attività clinica, con tassi di risposta completa molto elevati.
Nel sottogruppo di 23 pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo, l’ORR è risultato del 60,7%, con un tasso di risposta completa del 53,6%, mentre nel gruppo di pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente l’ORR è risultato del 66,7%, con un tasso di risposta completa del 54,2%.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti era ancora in trattamento al momento del cut off dei dati (3 agosto 2020).
Anche il profilo di sicurezza di glofitamab, così come quello di mosunetuzumab, è risultato gestibile. L’evento avverso più comune è stato la CRS, che tuttavia è stata per lo più di grado lieve, con un’incidenza molto bassa di CRS di grado superiore a 3 (1,9% di grado 3 e 1,9% di grado 4), e si è verificata solo nei primi due cicli di trattamento.
Lo sviluppo continua
Al di là dei lavori citati, lo sviluppo di mosunetuzumab e glofitamab continua anche in altri studi in cui si stanno valutando entrambi i farmaci in monoterapia e in combinazione con altri agenti, così come in formulazioni di più agevole somministrazione, come quella sottocutanea.
Inoltre, sono già stati pianificati diversi studi di fase 3 che vedono protagonisti questi due bispecifici.
Fonti
Assouline S, et al. Mosunetuzumab Shows Promising Efficacy in Patients with Multiply Relapsed Follicular Lymphoma: Updated Clinical Experience from a Phase I Dose-Escalation Trial. ASH 2020; abstract 702. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 42-44; Link
Olszewski A, et al. Single-agent Mosunetuzumab is a Promising Safe and Efficacious Chemotherapy-Free Regimen for Elderly/Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large B‑cell Lymphoma. ASH 2020; abstract 401. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 43-45; Link
Phillips T, et al. Mosunetuzumab, a Novel CD20/CD3 Bispecific Antibody, in Combination with CHOP Confers High response Rates in Patients with DLBCL. ASH 2020; abstract 1184. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 37-38; Link
Hutchings M, et al. Glofitamab Step-Up Dosing Induces High Response Rates in Patients with Hard-to-treat Refractory or Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma. ASH 2020; abstract 403. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 46-48; Link