Linfoma a grandi cellule B, con le CAR-T axi-cel efficacia mantenuta a 4 anni secondo i dati di follow-up a 4 anni dello studio registrativo ZUMA-1
Il trattamento con una singola infusione delle cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario mantiene la sua efficacia nel tempo, garantendo ai pazienti che rispondono un controllo della malattia a lungo termine. Lo dimostrano i dati di follow-up a 4 anni dello studio registrativo ZUMA-1, presentati in occasione del 62° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
L’analisi presentata al congresso evidenzia anche, nei pazienti che hanno mantenuto la risposta ad axi-cel per almeno 3 anni, il ripristino di un compartimento di cellule B normali e una clearance di cellule CAR-T funzionali, un fattore cruciale per la sicurezza a lungo termine delle terapie con CAR-T dirette contro l’antigene CD19, quali axi-cel.
«I dati dello studio ZUMA-1 presentati all’ultimo ASH, con una mediana di 51 mesi di follow-up, mostrano un tasso di sopravvivenza a 4 anni del 44%; è un dato importante che ci fa capire come vi sia una quota di pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario che può guarire con un trattamento con le CAR-T axi-cel» ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar PierLuigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia presso l’Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” dell’Università degli Studi di Bologna.
«Questi risultati ci dimostrano che l’efficacia delle CAR-T axi-cel si mantiene nel tempo, il che è l’aspetto sicuramente più importante per noi specialisti. È certamente importante che le CAR-T alzino l’asticella dei tassi di remissione completa rispetto agli altri trattamenti, ma lo è ancor di più che la durata della risposta si mantenga nel tempo e che possiamo considerare guariti i pazienti sottoposti a questa terapia» ha aggiunto il Professore.
«Con il 44% dei pazienti ancora in vita dopo una singola infusione di axi-cel, stiamo trasformando il modo di trattare il linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario», ha affermato uno dei due autori principali dello studio ZUMA-1, Frederick L. Locke, del Department of Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy presso il Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. «Come oncologo praticante, osservo in continuazione questa tipologia di pazienti ospedalizzati, e questi dati sulla sopravvivenza globale confermano la durata della terapia con cellule CAR-T in una popolazione di pazienti rimasta ormai priva di qualsiasi opzione di trattamento praticabile».
CAR-T axi-cel già approvate
Le CAR-T axi-cel sono un’immunoterapia cellulare costituita da cellule T autologhe modificate geneticamente in modo da esprimere e presentare sulla loro superficie un CAR (recettore chimerico in grado di riconoscere e legare un antigene tumorale) diretto contro l’antigene CD19, espresso sulle cellule B tumorali.
Nell’agosto 2018, queste CAR-T hanno ricevuto l’autorizzazione all’Immissione in commercio della Comunità europea per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B refrattari o recidivanti dopo due o più linee di terapia sistemica, e dal novembre 2019 questo trattamento è disponibile anche per i pazienti italiani.
Il via libera ad axi-cel da parte delle agenzie del farmaco si deve proprio ai risultati estremamente promettenti dello studio ZUMA-1.
Lo studio ZUMA-1
ZUMA-1 (NCT02348216) è un trial multicentrico internazionale di fase 1/2, a singolo braccio, nel quale sono stati infusi con le CAR T axi-cel 101 pazienti, (su 111 arruolati) con linfoma a grandi cellule B (linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma primitivo del mediastino, linfoma follicolare trasformato), con malattia refrattaria o ricaduta dopo un trapianto autologo di cellule staminali, già trattati in precedenza con almeno due terapie sistemiche, tra cui un anticorpo anti-CD20 e una chemioterapia contenente un’antraciclina.
Dopo essere stati sottoposti a una linfodeplezione con ciclofosfamide 500 mg/m2 e fludarabina 30 mg/m2 per 3 giorni, i pazienti sono stati sottoposti a una singola infusione di axi-cel, con una dose target pari a 2 × 106 cellule T CAR-positive/kg.
L’endpoint primario del trial era il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la prima valutazione della risposta è stata effettuata 4 settimane dopo l’infusione. Le valutazioni successive sono state effettuate, come da protocollo, per un massimo di 24 mesi (o fino alla progressione della malattia, se si manifestava prima di questa scadenza).
I dati a 2 e 3 anni dello studio
Nell’analisi dei dati a 2 anni dello studio, presentata al congresso ASH 2018 e pubblicata contestualmente su The Lancet Oncology, l’ORR è risultato dell’83% e il tasso di remissione completa del 58%, mentre il tasso di OS a 2 anni era del 51% e quello di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 2 anni del 39%.
L’anno successivo, sempre all’ASH, sono stati presentati i dati a 3 anni, con un follow-up mediano di 39,1 mesi, che hanno mostrato un’OS mediana di 25,8 mesi e un tasso di OS a 3 anni del 47%.
All’ASH di quest’anno gli autori hanno presentato i dati aggiornati di sopravvivenza a 4 anni dello studio e anche un’analisi relativa al recupero delle cellule B policlonali normali nei pazienti con risposte ancora in corso.
Sopravvivenza a 4 anni del 44%
I dati aggiornati di sopravvivenza dimostrano che nei pazienti responder, la terapia con le CAR-T axi-cel garantisce un controllo a lungo termine della malattia, senza perdere la sua efficacia nel tempo. Infatti, nei 101 pazienti che costituivano la popolazione intent-to-treat modificata, con un follow-up minimo di 4 anni dopo una singola infusione di axi-cel (follow-up mediano di 51,1 mesi), gli autori hanno stimato un tasso di OS a 4 anni col metodo di Kaplan-Meier pari al 44%.
Il tempo mediano intercorso tra la il prelievo delle cellule T del paziente (leucaferesi) da inviare all’impianto di produzione delle CAR-T alla risposta completa è stato inferiore a 2 mesi e quello intercorso tra l’infusione di axi-cel e la risposta al trattamento pari a un mese; la maggior parte delle risposte si è osservata entro la prima valutazione, un dato che testimonia la rapidità d’azione di axi-cel.
Inoltre, non sono state segnalate neoplasie secondarie correlate ad al trattamento con axi-cel.
Ripristino del repertorio delle cellule B normali
Un altro dato interessante dell’analisi presentata quest’anno da Locke e i colleghi al congresso americano riguarda il recupero delle cellule B normali, valutato nei campioni ematici di una ventina di pazienti ancora in risposta a 3 anni o più dall’infusione.
Tutti i pazienti valutabili avevano cellule B rilevabili nel sangue a 3 anni dalla somministrazione di axi-cel.
Inoltre, il 91% dei pazienti valutabili ancora in risposta dopo 3 anni di follow-up ha mostrato un recupero delle cellule B policlonali, misurato in base alla presenza delle catene leggere sia lambda sia kappa sulle cellule B CD19+ e CD20+ non neoplastiche.
Il riscontro di un rapporto kappa-lambda mediano pari a 1,6 e dei livelli relativi di sottogruppi di cellule B chiave, come gli immunofenotipi naïve e della memoria, suggerisce che in questi pazienti vi sia stata una ricostituzione del repertorio B-cellulare.
Inoltre, il 67% aveva sia livelli minimi di cellule marcate con il gene CAR rilevabili, un dato importante per la sicurezza a lungo termine della terapia, sia cellule B policlonali rilevabili nel sangue.
Questi risultati, nel loro insieme, suggeriscono che la persistenza di cellule CAR-T funzionali non è necessaria ai fini di una remissione duratura nei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario.
Fonte
C. Jacobson, et al. Long-Term Survival and Gradual Recovery of B Cells in Patients with Refractory Large B Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel). ASH 2020; abstract 1187. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 40-42 Link