Tumore al polmone: sotorasib, primo inibitore sperimentale di KRAS, induce risposte rapide, profonde e durature secondo nuove ricerche
La scoperta di questo oncogene risale a 30 anni fa ma per tutto questo tempo non è stato possibile trovare farmaci in grado di attaccarlo. Lo si definiva “undruggable”. Stiamo parlando del KRAS il più importante oncogene individuato finora, presente in forma mutata in circa il 20% dei tumori, in particolare in quelli del colon retto, pancreas e polmone.
Adesso per la prima volta è stato messo a punto un farmaco in grado di attaccare quella che sembrava una fortezza inespugnabile, Stiamo parlando del sotorasib, frutto della ricerca di Amgen, farmaco per il quale al congresso mondiale sul tumore del polmone, in corso in questi giorni, sono stati annunciati i primi risultati dello studio di Fase 2 CodeBreaK 100 che sono la base per la domanda di registrazione a Ema e Fda, già presentata da poche settimane.
Mutazione di KRAS
KRAS è una proteina coinvolta nei pathway di segnalazione cellulare che controllano la crescita, la maturazione e la morte delle cellule. Una specifica mutazione di KRAS, denominata KRAS G12C, è la mutazione maggiormente riscontrata nel tumore al polmone non a piccole cellule (NSLCC), e che caratterizza anche altre forme tumorali diffuse come il tumore del colon-retto (CRC) e del pancreas.
La ricerca farmacologica si è focalizzata su una piccola “tasca” presente sulla superficie della proteina mutata KRAS G12C, che risulta sensibile a un’attività mirata.
Attualmente, sono in fase di sperimentazione alcuni inibitori covalenti innovativi progettati per legarsi in modo specifico e irreversibile alla cisteina-12 mutante che fiancheggia una piccola tasca della proteina KRAS G12C presente nella sua forma inattiva. Infatti, studiando una scanalatura nella superficie della proteina KRAS G12C, si sta esplorando il potenziale dell’inibizione di KRAS G12C in diversi tipi di tumore.
Il farmaco in fase di sviluppo più avanzato è il sotorasib di Amgen che ha completato la fase II e la cui domanda di registrazione è già stata presentata alle agenzie regolatorie internazionali. Oltre a questo farmaco, in sviluppo clinico vi è adagrasib della biotech Mirati Therapeutics, attualmente in fase I/II. Anche Boehriger Ingelheim è impegnata in questo nuovo filone di ricerca.
Studio CodeBreaK 100
Lo studio ha valutato sotorasib (AMG 510) in 126 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato con mutazione KRAS G12C. Si tratta dei primi risultati dello studio registrativo di Fase 2 sul NSCLC con un follow-up mediano di oltre un anno.
Sotorasib ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) e un tasso di controllo della malattia (DCR) confermati rispettivamente del 37,1% e 80,6% e una durata mediana della risposta di 10 mesi. I risultati hanno anche evidenziato che sotorasib è il primo inibitore di KRAS G12C a dimostrare in uno studio di Fase 2 una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativa (6,8 mesi) con un follow-up a lungo termine, coerentemente con i precedenti risultati di Fase 1 nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C pretrattati.
I pazienti sono stati trattati con sotorasib 960 mg in somministrazione orale giornaliera. L’81% dei pazienti, arruolati nello studio, erano in progressione di malattia dopo essere stati trattati con la chemioterapia a base di platino e con gli inibitori di PD-L1; i rimanenti pazienti erano in progressione dopo aver ricevuto una sola di queste terapie.
Oltre l’80% dei pazienti ha ottenuto il controllo della malattia, con 3 risposte complete e 43 risposte parziali, mentre la migliore riduzione mediana del tumore tra tutti i pazienti che hanno risposto alla terapia (n=46) è stata del 60%. Il tempo mediano per ottenere una risposta obiettiva è stato di 1,4 mesi. Sotorasib ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 1 o 2 (da lievi a moderati) e nessun caso di decesso correlato al trattamento. Eventi avversi di grado 3 sono stati riferiti in 25 pazienti (19,8%) e solo 1 paziente (0,8%) ha riferito eventi avversi di grado 4.
Gli eventi avversi riferiti con maggiore frequenza (di qualsiasi grado) sono stati diarrea (31%), nausea (19%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (15,1%) e dell’aspartato aminotransferasi (15,1%). Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 7,1% dei pazienti.
“I risultati dello Studio di Fase II su sotorasib sono incoraggianti, perché mostrano una risposta obiettiva nel 37,1% dei pazienti e un controllo di malattia in oltre l’80% dei pazienti – spiega Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, San Luigi di Orbassano (TO), Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Torino, Presidente Associazione WALCE – Women against lung cancer.
La professoressa Novello coordina a livello nazionale lo Studio di Fase III CodeBreak 200, attualmente in corso, che coinvolge 16 Centri italiani e 15 Paesi europei.
“Osservare risposte rapide, profonde e durature in pazienti che fino ad oggi non avevano una specifica terapia mirata, rappresenta un importante progresso nella ricerca. Il prossimo passo, che potrebbe rappresentare una svolta nella terapia di questi tumori solidi, è lo studio di Fase III su sotorasib”, conclude la professoressa Novello.
Nelle analisi esplorative, sotorasib ha mostrato risposte incoraggianti anche in pazienti che presentavano co-mutazioni, inclusi i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 negativo o basso e quelli con mutazione STK11. Queste co-mutazioni sono state associate a prognosi negative nei pazienti NSCLC trattati con immunoterapia e chemioterapia.
“Ad oggi non esistono opzioni terapeutiche approvate specificamente dirette contro la proteina KRAS mutata”, aggiunge Umberto Malapelle, Supervisor del Laboratorio di Patologia Molecolare Predittiva del Dipartimento di Sanità Pubblica dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. “Dopo tanti anni di insuccessi, i nuovi dati su sotorasib rappresentano una ‘luce in fondo al tunnel’. La diagnosi delle mutazioni di KRAS è una sfida per chi si occupa di patologia molecolare predittiva per il tumore al polmone in stadio avanzato, perché nonostante la scarsa quantità di tessuto a disposizione dobbiamo analizzare simultaneamente il crescente numero di biomarcatori ed è quindi necessario implementare tecnologie di biologia molecolare di nuova generazione. Auspichiamo che il test per la valutazione delle mutazioni in KRAS per i pazienti con tumore del polmone in stadio avanzato possa presto diffondersi capillarmente su tutto il territorio nazionale”.
A seguito delle recenti richieste di autorizzazione negli Stati Uniti, Unione Europea, Australia, Brasile, Canada e Regno Unito, Amgen sta collaborando con gli enti regolatori a livello globale per rendere disponibile sotorasib ai pazienti affetti da NSCLC il più presto possibile. Sotorasib ha ottenuto la designazione di farmaco innovativo negli Stati Uniti.
L’NSCLC rappresenta l’80%-85% di tutti i carcinomi polmonari, e la maggior parte dei pazienti (66%) riceve una diagnosi di malattia in stato avanzato o metastatico. KRAS G12C è una delle mutazioni più diffuse alla base del NSCLC e si registra un forte bisogno insoddisfatto e risultati insoddisfacenti nel trattamento di seconda linea dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C mutato. Circa il 13% dei pazienti con NSCLC è colpito dalla mutazione KRAS G12C e ogni anno in Europa contiamo circa 33.000 nuove diagnosi di NSCLC con mutazione KRAS G12C.