Mieloma multiplo: con le CAR-T ide-cel controllo della malattia a lungo termine ed efficacia anche nei pazienti anziani e ad alto rischio
Il trattamento con idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121), una terapia a base di cellule CAR-T dirette contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), permette di ottenere un controllo a lungo termine della malattia nei pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario fortemente pretrattati, con risposte profonde e durature, ed è efficace e sicuro anche nei pazienti più ad alto rischio e in quelli anziani.
Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 1 CRB-401 e quelli di alcune analisi dello studio di fase 2 KarMMa, presentati al 62° congresso annuale dell’American Society of Hematology.
«Le CAR-T rappresentano il fronte più avanzato dell’immunoterapia. I linfociti T vengono prelevati dal paziente, ingegnerizzati in laboratorio con una procedura complessa e poi reinfusi nella persona colpita dalla patologia» ha spiegato Elena Zamagni, Professore Associato di Ematologia dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’, IRCCS Università degli Studi – Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna.
«Nello studio di fase 1 presentato al congresso, con una osservazione prolungata, di 41 mesi, ide-cel ha mostrato un buon controllo della malattia in pazienti che avevano ricevuto mediamente 6 linee di terapia precedenti, con una durata mediana della risposta di 10 mesi e una mediana di sopravvivenza di 34 mesi. Si tratta di risultati tre volte superiori rispetto a quelli stimati in questa popolazione di pazienti» ha sottolineato l’esperta.
«Sono importanti anche le analisi dei sottogruppi di pazienti trattati nello studio di fase 2 KaRMMa, che hanno riguardato, da un lato, pazienti di età superiore a 65 anni, dall’altro lato, persone con malattia molto aggressiva per la presenza di masse extramidollari o di alterazioni genetiche. Sono emersi risultati simili alla popolazione generale in studio, sia in termini di tollerabilità che di durata della risposta» ha aggiunto Zamagni.
Aggiornamento dello studio CRB-401
Nello studio CRB-401, 62 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario fortemente pretrattato sono stati trattati con ide-cel a livelli di dose pari a 50, 150, 450 o 800 milioni di cellule T CAR-positive (CAR+). L’endpoint primario del trial era la sicurezza e gli endpoint secondari ed esplorativi includevano tassi di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la malattia minima residua (MRD).
in questo studio, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 76% e 24 pazienti (il 39%) hanno raggiunto una risposta completa (CR). La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 10,3 mesi. La PFS mediana è risultata di 8,8 mesi e l’OS mediana di 34,2 mesi.
La sicurezza di ide-cel è rimasta coerente con i risultati dello studio CRB-401 riportati in precedenza. Gli eventi avversi più frequenti sono stati neutropenia (92%), sindrome da rilascio di citochine (CRS; 76%), anemia (76%) e trombocitopenia (74%). Gli eventi avversi di grado 3/4 più frequenti sono stati neutropenia (89%), leucopenia (61%), anemia (57%) e trombocitopenia (57%).
La maggior parte degli episodi di CRS è stata di grado 1 o 2 e solo quattro pazienti (il 7%) hanno sviluppato una CRS di grado 3, mentre non sono stati riportati eventi di CRS di grado 4 o 5.
Efficacia di ide-cel confermata anche nei pazienti ad alto rischio
In una delle analisi dello studio KarMMa presentate al congresso, ide-cel ha dimostrato di fornire un beneficio, inducendo risposte profonde e durature, anche nei pazienti ad alto rischio, difficili da trattare. Gli autori, in particolare, hanno condotto un’analisi per sottogruppi per valutare i risultati del trattamento con ide-cel (somministrato livelli di dose target da 150 a 450 milioni di cellule T CAR-positive) in pazienti con prognosi sfavorevole e malattia più aggressiva, compresi quelli con malattia extramidollare, con citogenetica ad alto rischio e con carico tumorale elevato.
In quest’analisi, il trattamento con ide-cel ha prodotto risposte profonde e durature nella maggior parte dei sottogruppi, compresi quelli a più alto rischio. L’ORR) e il tasso di CR sono risultati rispettivamente ≥ 65% e ≥ 20% per la maggior parte dei sottogruppi ad alto rischio analizzati.
Inoltre, nella maggior parte dei sottogruppi ad alto rischio, la DoR mediana è risultata superiore a 9,2 mesi e la PFS mediana superiore a 7,5 mesi.
Ide-cel opzione valida anche nei pazienti anziani
Infine, all’ASH sono stati presentati i risultati di un’ analisi di sottogruppi separati per valutare i risultati del trattamento con ide-cel nei pazienti anziani. Un’analisi importante, dal momento che il mieloma multiplo è più frequente tra la popolazione anziana e l’’età media dei pazienti alla diagnosi è di 69 anni; inoltre, è stato dimostrato che l’età avanzata influisce negativamente sulla prognosi e limita le opzioni di trattamento.
Dei 128 pazienti trattati con ide-cel nello studio KarMMa, 45 (il 35%) avevano un’età ≥ 65 anni e 20 (il 16%) un’età ≥ 70 anni. I tassi di risposta sono risultati comparabili in entrambi i gruppi di età e coerenti con quelli della popolazione complessiva trattata con ide-cel, con tutti i livelli di dose target e con un ORR dell’84% nel sottogruppo con età ≥ 65 anni e del 90% nel sottogruppo con età ≥ 70 anni, e con tassi di CR rispettivamente del 31% e 35%. Allo stesso modo, la DoR mediana tra i responder in entrambi i gruppi di età (10,7 mesi nei pazienti di età ≥ 65 anni e 11 mesi nei pazienti di età ≥ 70 anni) è stata simile a quella della popolazione complessiva trattata con ide-cel.
La PFS mediana è risultata di 8,6 mesi (IC al 95% 4,9-12,2) nei pazienti di età ≥ 65 anni e 10,2 mesi (IC al 95% 3,1-12,3) in quelli di età ≥70 anni.
Inoltre, non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in ciascuno dei due sottogruppi rispetto a quelli già emersi nella popolazione complessiva dello studio.
I dati nel loro insieme suggeriscono, quindi, che le CAR-T ide-cel sono sicure ed efficaci anche nei pazienti più anziani, così come in quelli più ad alto rischio e con malattia più aggressiva, e forniscono ulteriori evidenze a supporto del valore di ide-cel come opzione terapeutica promettente per i pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario.
Yi Lin, et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study. ASH 2020; abstract 131. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 26-27; leggi
N.S. Raje, et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Analyses of High-Risk Subgroups in the KarMMa Study. ASH 2020; abstract 3234. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 37-38; leggi
G.J. Berdeja, et al. Efficacy and Safety of Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) in Elderly Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: KarMMa Subgroup Analysis. ASH 2020; abstract 1367. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 16-17; leggi