Mielofibrosi, approvazione europea per fedratinib in pazienti naive e già trattati: sviluppato da Celgene, entrerà in commercio con il marchio Inrebic
La Commissione europea ha approvato fedratinib per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o trombocitemia essenziale) intermedia o ad alto rischio. Fedratinib è la prima terapia orale, da somministrare una volta al giorno, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi per i pazienti con mielofibrosi in cui il trattamento con ruxolitinib ha fallito, che sono intolleranti a ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori di Janus Associated Kinase (JAK).
Sviluppato da Celgene, recentemente acquista da Bristol Myers Squibb, entrerà in commercio con il marchio Inrebic.
La mielofibrosi è una malattia cronica in cui si forma tessuto cicatriziale nel midollo osseo e la produzione delle cellule del sangue si sposta dal midollo osseo alla milza e al fegato, causando l’ingrossamento di questi organi. Può causare estrema stanchezza, mancanza di respiro, dolore sotto le costole, febbre, sudorazione notturna, prurito e dolore osseo. Quando la mielofibrosi si verifica da sola, viene chiamata mielofibrosi primaria. La mielofibrosi secondaria si verifica quando c’è un’eccessiva produzione di globuli rossi (policitemia vera) o un’eccessiva produzione di piastrine (trombocitemia essenziale) che poi evolve in mielofibrosi.
Attualmente, il ruxolitinib è l’unico farmaco approvato per la mielofibrosi. È entrato sul mercato nel 2011.
“La mielofibrosi è una malattia grave e spesso debilitante del midollo osseo per la quale c’è stata una sola opzione di trattamento approvata per quasi un decennio”, ha detto Claire Harrison, ricercatore degli studi JAKARTA e JAKARTA2 e professore di ematologia al Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito. “Fedratinib ha mostrato riduzioni clinicamente significative del volume della milza e dei sintomi nei pazienti che sono progrediti con ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori della JAK. Circa una persona su 100mila nell’UE riceverà ogni anno una diagnosi di mielofibrosi, e l’approvazione di oggi fornisce un’importante nuova opzione per i pazienti che hanno ancora urgente bisogno di nuove terapie”.
L’approvazione CE di fedratinib si è basata sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno incluso pazienti di 14 paesi dell’UE.
Lo studio registrativo JAKARTA ha valutato l’efficacia di dosi orali una volta al giorno di Inrebic rispetto al placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio-2 o alto con splenomegalia.
Lo studio JAKARTA2 ha valutato l’efficacia di dosi orali una volta al giorno di Inrebic in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto con splenomegalia precedentemente trattati con ruxolitinib.
Nel programma di sviluppo clinico di fedratinib, che comprendeva 608 pazienti, si sono verificati casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa quella di Wernicke, in pazienti trattati con il farmaco. Casi gravi sono stati riportati nell’1,3% (8/608) dei pazienti trattati con fedratinib negli studi clinici e lo 0,16% (1/608) dei casi sono stati fatali.
Fedratinib
Fedratinib è un inibitore orale della chinasi con attività contro la Janus Associated Kinase 2 (JAK2) e la tirosin-chinasi 3 (FLT3) wild type e attivata da mutazioni. Il farmaco è un inibitore selettivo di JAK2 con una potenza maggiore per JAK2 rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. L’attivazione anomala di JAK2 è associata a neoplasie mieloproliferative, tra cui la mielofibrosi e la policitemia vera.
In modelli cellulari che esprimono JAK2 o FLT3 attivi per mutazione, fedratinib ha ridotto la fosforilazione delle proteine trasduttrici e attivatrici del segnale di trascrizione (STAT3/5), ha inibito la proliferazione cellulare e indotto la morte cellulare apoptotica. In modelli murini di malattia mieloproliferativa guidata da JAK2V617F, Fedratinib ha bloccato la fosforilazione di STAT3/5, ha aumentato la sopravvivenza e migliorato i sintomi associati alla malattia, compresa la riduzione dei globuli bianchi, dell’ematocrito, della splenomegalia e della fibrosi.