Ipertensione arteriosa polmonare: studio conferma efficacia immutata della transizione temporanea di selexipag da formulazione orale a formulazione endovena
Uno studio recentemente pubblicato su Respiratory Research ha dimostrato che lo switch temporaneo tra dosi corrispondenti orali ed endovena di selexipag è ben tollerato, non si associa a comparsa di segnali inaspettati di safety e comporta livelli di esposizione al metabolita attivo del farmaco paragonabili, a suggerire l’affidabilità del trattamento in formulazione endovena come soluzione ponte per coprire le temporanee interruzioni di trattamento con la formulazione orale.
Razionale dello studio
Selexipag, agonista orale selettivo del recettore della prostaciclina IP è approvato per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH).
“La continuità di trattamento con il farmaco è considerata importante per mantenere l’effetto terapeutico della terapie specifiche per la PAH – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio -. Tuttavia, i pazienti potrebbero non essere temporaneamente in grado di assicurare questa continuità terapeutica nella pratica clinica in alcuni casi, come ad esempio quando si è ospedalizzati in attesa di un intervento chirurgico, e quindi non in grado di ricevere farmaci orali”.
“Una volta somministrato – aggiungono – selexipag è idrolizzato mediante carbossilesterasi al metabolita attivo, circa 37 volte più potente del farmaco assunto e principale responsabile dell’effetto farmacologico osservato. Si assume, pertanto, che il raggiungimento di livelli paragonabili di esposizione al metabolita attivo mediante somministrazione per os o endovena di selexipag si traduca in profili di efficacia simili”.
“Sulla base dei risultati di uno studio di biodisponibilità assoluta di selexipag in maschi adulti in buone condizioni di salute – continuano i ricercatori – le dosi di selexipag endovena dovrebbero essere più elevate del 12,5% rispetto a quelle somministrate per os per raggiungere livelli di esposizione al metabolita attivo paragonabili”.
Su questi presupposti è stato concepito il nuovo studio che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dello switch temporaneo tra dosi corrispondenti di selexipag orale e IV in pazienti con PAH in trattamento stabile con il farmaco in formulazione orale.
Disegno e risultati principali
I ricercatori hanno reclutato 20 pazienti con PAH in trattamento con dosi stabili di selexipag. Dopo 3 infusioni consecutive endovena con selexipag, i pazienti sono ritornato a trattamento con la formulazione orale del farmaco. Sono state selezionate le dosi corrispondenti del farmaco (IV o oral) per raggiungere livelli di esposizione paragonabili al metabolita attivo di selexipag. Inoltre, è stata condotta una valutazione di safety e una farmacocinetica delle due formulazioni.
Tutti i pazienti reclutati hanno portato a termine lo studio. Quindici hanno sperimentato eventi avversi, la maggior parte di entità lieve, e in nessun caso si è avuta sospensione della terapia.
La cefalea è risultato l’AE di più frequente riscontro (4 pazienti). Inoltre, sono stati registrati tre AE seri in due pazienti con comorbilità sottostanti quando era ripresa la somministrazione del farmaco per os.
Non sono state osservate variazioni della classe funzionale OMS per ciascun paziente considerato e non sono state rilevate variazioni clinicamente sintomatiche della pressione arteriosa.
Da ultimo, sono stati dimostrati livelli di esposizione al metabolita attivo paragonabili con le due formulazioni utilizzate.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso la presenza di alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio, come il campione ridotto di pazienti, la breve durata del trattamento e la possibile presenza di bias nel report degli AE durante il trattamento endovena con il farmaco in ragione della natura in aperto dello studio.
Non sono stati monitorati i segni vitali sia durante che dopo la seconda infusione del farmacom per cui è possibile che non siano state osservate variazioni pressorie durante questo lasso di tempo; ad ogni modo, non sono stati rilevati AE da ipotensione.
Da ultimo, il numero di campioni raccolti per l’analisi farmacocinetica è stato ridotto al minimo in considerazione del carico di malattia del paziente, anche se i dati farmacocinetici ottenuti hanno dimostrato livelli di esposizione paragonabili al metabolita attivo di selexipag dopo somministrazione orale o endovena del farmaco.
Ciò detto, i risultati dello studio suffragano l’impiego di selexipag endovena come opzione di trattamento temporanea per i pazienti con PAH per evitare quelle interruzioni della terapia più frequentemente osservate in quegli scenari clinici nei quali la somministrazione del farmaco per os non è possibile.
Bibliografia
Klose H et al. Temporarily switching from oral to intravenous selexipag in patients with pulmonary arterial hypertension: safety, tolerability, and pharmacokinetic results from an open-label, phase III study. Respir Res 22, 34 (2021). https://doi.org/10.1186/s12931-020-01594-8
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