Aspergillosi invasiva: posaconazolo efficace quanto voriconazolo nella riduzione della mortalità secondo uno studio di fase 3
Uno studio di fase 3 recentemente pubblicato su The Lancet ha dimostrato la non-inferiorità di posaconazolo rispetto a voriconazolo per la mortalità per tutte le cause fino a 42 giorni in pazienti affetti da aspergillosi invasiva. Tali risultati suffragano l’impiego di posaconazolo come trattamento di prima linea per questa condizione, ampliando le possibilità alternative di trattamento.
Razionale e disegno dello studio
L’aspergillosi invasiva rappresenta un’infezione potenzialmente letale negli individui con alterazione di lungo corso o severa del sistema immunitario.
Voriconazolo rimane lo standard terapeutico in questa condizione ed è raccomandato dalle linee guida internazionali per il trattamento in prima linea dell’aspergillosi invasiva.
Esistono per questo farmaco, comunque, alcune preoccupazioni legate a problemi di tossicità acuta (es: neurotossicità, problemi della vista, prolungamento dell’intervallo QT, anomalie di laboratorio della funzione epatica) e di tossicità a lungo termine (es: fotosensitività, fluorosi e periostite), come pure di variabilità farmacocinetica e di interazioni farmacologiche clinicamente significative.
Di qui la ricerca di trattamenti alternativi per la terapia di questa condizione.
Posaconazolo, un triazolo ad ampio spettro, è un farmaco approvato – in formulazione iniettiva o in compresse a rilascio prolungato o in sospensione orale – per la prevenzione delle malattia fungina invasiva in pazienti trapiantati con cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto contro l’ospite, e nei pazienti con leucemia acuta mieloide o sindromi mielodisplastiche che sono sottoposti a chemioterapia intensiva. Il farmaco, inoltre, è approvato anche come trattamento di salvataggio nei pazienti affetti da aspergillosi invasiva.
Per la sua disponibilità in diverse formulazioni (endovena, in compresse), che ne hanno migliorato l’assorbimento sistemico, posaconazolo potrebbe rappresentare un’alternativa efficace a voriconazolo. Fino ad oggi, tuttavia, il suo impiego come terapia di prima linea nel trattamento dell’aspergillosi invasiva non era mai stato oggetto di studi clinici controllati su larga scala.
Di qui, il nuovo studio, che si è proposto di valutare la non inferiorità del trattamento con posaconazolo rispetto a voriconazolo per il trattamento di prima linea delle aspergillosi invasive.
Il trial, randomizzato, prospettico, in doppio cieco, ha messo a confronto posaconazolo (in formulazione endovena oppure orale; 300 mg bis die il giorno 1, poi 300 mg die per i giorni 2–84) con voriconazolo (6 mg/kg endovena o 300 mg per os bis die il giorno 1, poi by 4 mg/kg endovena o 200 mg per os bis die per i giorni 2-84) per 12 settimane o meno.
I partecipanti allo studio provenivano da 91 centri dislocati in 26 paesi, avevano un’età superiore a 13 anni, pesavano almeno 40 kg e soddisfacevano i criteri di malattia fungina provata, probabile o possibile. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, previa stratificazione in base al rischio.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla mortalità cumulativa per tutte le cause fino 42 giorni, considerando la popolazione intention-to-treat (ITT) (pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una o più dosi del farmaco in studio), con un margine di non-inferiorità fissato al 10%.
La popolazione ITT del trial, inoltre è stata sottoposta anche a valutazione di safety.
Risultati principali
Dei 653 pazienti inizialmente reclutati nel trial tra il 2013 e il 2019, 575 appartenenti alla popolazione ITT sono stati randomizzati ad uno due trattamenti assegnati dalla randimizzazione (n=288 [50%] posaconazolo, n=287 [50%] voriconazolo).
Dall’analisi dei dati è emerso che la mortalità fino a 42 giorni era pari al 15% (44 su 288) nel gruppo posaconazolo e al 21% (59 su 287) nel gruppo voriconazolo (differenza di trattamento= –5,3% [IC95%= –11,6; 1]; p<0,0001).
La mortalità a 42 giorni nella popolazione di pazienti ITT ha soddisfatto la condizione di non inferiorità: 31 (19%) pazienti su 163 nel gruppo posaconazolo e 32 (19%) pazienti nel gruppo voriconazolo (differenza di trattamento= 0,3% [IC95%= –8,2; 8,8]; p<0,0001).
Passando alla safety, gli eventi avversi (AE) più frequentemente riferiti dai pazienti dello studio (incidenza >3%) sono stati l’incremento dei livelli delle transaminasi AST e ALT, la nausea, l’ipokaliemia e il vomito nel gruppo posaconazolo, mentre nell’altro gruppo gli AE più frequenti sono stati l’incremento dei livelli di fosfatasi alcalina, le allucinazioni, la nausea e problemi di visione.
L’incidenza complessiva dei tassi di AE legati al trattamento nella popolazione ITT è stata pari, rispettivamente, al 30% nel gruppo posaconazolo e al 40% nel gruppo voriconazolo (differenza di trattamento: −10,2% [IC95%= –17,9; –2,4]).
Riassumendo
In conclusione, lo studio ha dimostrato la non inferiorità di posaconazolo rispetto a voriconazolo nel trattamento dell’aspergillosi invasiva, con riferimento alla mortalità per tutte le cause. Posaconazolo è risultato ben tollerato e associato ad un profilo di eventi avversi migliore rispetto a quanto osservato per voriconazolo. Tali risultati, pertanto, forniscono evidenze a favore dell’impiego di posaconazolo come alternativa terapeutica appropriata al voriconazolo nel trattamento di questa condizione.
Bibliografia
Maertens JA et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2021; 397: 499–509 Leggi