Chirurgia intra-addominale: con l’uso di statine meno complicanze post-operatorie da adesioni secondo un nuovo studio
L’uso di statine è associato a un minor rischio di complicanze postoperatorie correlate all’adesione (ARC) dopo la chirurgia intra-addominale. Lo suggerisce un nuovo studio osservazionale pubblicato su “JAMA Network Open”.
I ricercatori hanno studiato retrospettivamente due coorti di pazienti che erano stati sottoposti a chirurgia intra-addominale, per un totale di oltre 1,3 milioni di individui, e hanno scoperto che l’uso di statine era associato a una riduzione fino al 20% dei tassi di ARC nel tempo, dopo aggiustamento per altre comorbilità e caratteristiche del paziente. L’associazione non è stata trovata in individui che utilizzavano altre terapie ipolipemizzanti o antipertensive.
«La formazione di adesioni è la principale eziologia sottostante dell’ostruzione dell’intestino tenue e le aderenze sono responsabili di significative morbilità e spese di assistenza sanitaria, mentre in questo momento vi sono opzioni efficaci limitate per prevenire la formazione di adesione» ricordano gli autori, guidati da Frank Scott, docente di medicina al Crohn’s and Colitis Center e condirettore della Ricerca clinica alla University of Colorado School of Medicine di Aurora.
«Se i nostri risultati saranno confermati da studi clinici randomizzati prospettici, le statine potrebbero rappresentare una terapia profilattica efficace per prevenire le complicanze legate all’adesione in coloro che sono sottoposti a chirurgia intra-addominale elettiva» affermano Scott e colleghi.
Complemento perioperatorio poco costoso e ben tollerato
Più del 90% dei pazienti sviluppa aderenze dopo chirurgia intra-addominale e le ARC si verificano fino al 5% dei pazienti, scrivono gli autori. Le statine hanno «proprietà antifibrotiche ben descritte» che hanno dimostrato in modelli animali di ridurre potenzialmente la formazione di adesione, specificano.
«Questa classe di farmaci rappresenterebbe un complemento perioperatorio poco costoso e ben tollerato per ridurre le complicanze legate all’adesione se questi risultati potessero essere tradotti nella popolazione umana, e abbiamo ritenuto che questo approccio farmacoepidemiologico sarebbe stato un primo passo importante nell’affrontare se esistesse un’associazione tra statine e complicanze ridotte legate all’adesione nell’uomo» aggiungono Scott e colleghi.
Analisi su due studi retrospettivi di coorte separati, THIN e Optum
Per indagare sulla questione, i ricercatori hanno utilizzato due studi retrospettivi di coorte separati – The Health Improvement Network (THIN) e Optum’s Clinformatics Data Mart (Optum) – che hanno confrontato gli adulti che ricevevano statine al momento della chirurgia intra-addominale con individui che non ricevevano statine.
La coorte THIN consisteva di 148.601 individui (età media [SD], 49,6 [17,7] anni; 70,1% donne) e la coorte Optum era composta da 1.188.216 individui (età media, 48,2 [16,4] anni; 72,6% donne) che hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Di questi, rispettivamente il 4,1% e il 4,6%, hanno sperimentato un’ARC durante un periodo di follow-up mediano (IQR) di 3,8 anni (598 – 2632 giorni).
L’impiego di statina è stato definito come «ricezione di due prescrizioni per una statina prima dell’intervento chirurgico» ed è stata classificata come mai usata, usata in precedenza e in uso attuale. Le indicazioni per la prescrizione di statina non erano disponibili.
L’età al momento della chirurgia, il sesso e se la chirurgia indice coinvolgesse il piccolo intestino o il colon sono stati usati come covariate. Altri fattori valutati sono stati ipertensione, iperlipidemia, obesità, uso di tabacco e presenza di tumore maligno.
Risultati e fattori di rischio
Nella coorte THIN, l’11,7% degli individui stava utilizzando una statina al momento dell’intervento chirurgico, con una durata mediana d’uso di statina preoperatoria di 3,7 (IQR, 1,7 – 6,5) anni. Una percentuale inferiore (2,3%) di individui aveva usato una statina ma aveva smesso di prendere il farmaco prima dell’intervento chirurgico.
Meno pazienti (0,6%) stavano assumendo fibrati al momento dell’intervento chirurgico. Al contrario, gli ACE-inibitori (ACEI) o i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) sono stati utilizzati dal 12,6% della coorte al momento dell’intervento chirurgico.
L’uso di statine al momento della chirurgia intra-addominale era associato a un minor rischio di ARC postoperatorie (HR, 0,95; IC al 95%, 0,74 – 0,99). L’aumento dell’età, la chirurgia intestinale e una storia di tumori maligni erano tutti associati a un rischio più elevato per ARC, mentre sesso, diabete, iperlipidemia e obesità non erano associati al rischio. Un secondo modello statistico “parsimonioso” ha rilevato che l’uso della statina era statisticamente associato a un rischio ridotto di ARC (HR, 0,81; IC al 95%, 0,73 – 0,96).
Nella coorte Optum, il 10,8% degli individui usava statine al momento dell’intervento chirurgico. Come per la coorte THIN, una piccola percentuale (0,4%) pazienti usavano fibrati. Analogamente ai risultati della coorte THIN, l’uso di statine al momento dell’intervento chirurgico è stato associato a una diminuzione del rischio per le ARC (HR, 0,92; IC al 95%, 0,90 – 0,95).
I fattori associati all’aumento del rischio per le ARC erano malattie che colpiscono la microvascolarizzazione, tra cui ipertensione, diabete e obesità; operazioni intestinali; una storia di tumori maligni; uso del tabacco; età avanzata (>65 anni).
I fattori non associati al rischio di ARC includevano fibrati e ACEI o ARB e l’uso pregresso di statine con successiva interruzione. Per contro, l’uso simultaneo è rimasto associato al rischio di ARC (HR, 0,84; IC al 95%, 0,72 – 0,97) in THIN. Risultati simili sono stati ottenuti nella coorte Optum (HR, 0,92; IC al 95%, 0,89 – 0,95).
Le statine erano associate a un rischio ridotto di piccole ostruzioni intestinali (SBO) sia nella coorte THIN (HR, 0,80; IC al 95%, 0,70 – 0,92) che nella coorte Optum (HR, 0,88; IC al 95%, 0,85 – 0,91). Al contrario, non è stata trovata alcuna associazione tra l’uso di ACEI o ARB e gli ARC.
Inibizione delle citochine correlate alla fibrosi
Scott e colleghi hanno affrontato il potenziale meccanismo con cui le statine potrebbero essere associate a un rischio inferiore per le ARC. «Le statine inibiscono il metabolismo del colesterolo» ricordano. «Una delle molecole a valle in questa via metabolica è il geranilgeranil pirofosfato, una molecola chiave nella modulazione delle citochine correlate alla fibrosi, come PAI-1, attivatore di plasminogeno tissutale (tPA), IL-6 e TGF-beta».
Gli autori osservano che i saggi in vitro «hanno dimostrato che le statine hanno un impatto sulla produzione di ciascuna di queste molecole di segnalazione cellulare, e la somministrazione di statina aveva precedentemente dimostrato di ridurre la formazione di adesione in due modelli animali in vivo».
Dati promettenti ma non ancora completi
In un editoriale di accompagnamento, Sue Fu e Lisa Knowlton, entrambe del Dipartimento di Chirurgia della Stanford University School of Medicine, in California, hanno definito le statine una «strada promettente per ridurre il rischio di ARC».
Lo studio, scrivono, «suggerisce che le statine potrebbero fornire una soluzione di buon auspicio alle ARC», ma avvertono che sono necessari studi clinici randomizzati «per determinare quali popolazioni di pazienti potrebbero ricevere il massimo beneficio dalle statine in questo contesto, così come il dosaggio ottimale e la durata della terapia».
Riferimenti
Scott FI, Vajravelu RK, Mamtani R, et al. Association Between Statin Use at the Time of Intra-abdominal Surgery and Postoperative Adhesion-Related Complications and Small-Bowel Obstruction. JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2036315. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.36315.
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Fu S, Yelorda K, Knowlton L. Are Statins Associated With Reduced Risk of Adhesion-Related Complications After Abdominal Surgery? JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2037296. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.37296.
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