Anemia falciforme: si fermano due studi clinici di fase I/II e di Fase III con la terapia genica per sospetti casi di cancro
Bluebird bio ha interrotto due studi clinici di fase I/II e di Fase III condotti con la sua terapia genica per l’anemia falciforme dopo che un partecipante ha sviluppato la leucemia e i ricercatori hanno riferito che un altro ha una malattia simile al cancro del midollo osseo.
Un paziente trattato cinque anni fa come parte del primo gruppo arruolato da Bluebird in uno studio di fase 1/2 è stato recentemente diagnosticato con leucemia mieloide acuta. Un altro partecipante allo studio, che è stato arruolato in un gruppo successivo di quel trial, è stato segnalato per aver sviluppato la sindrome mielodisplastica, il secondo caso del genere a verificarsi nei test della terapia genica dal 2018. Bluebird sta indagando per determinare la causa di entrambi gli eventi.
Anche se non ci sono stati casi di sviluppo di tumori del sangue in pazienti trattati nell’UE o nel Regno Unito con Zynteglo, terapia genica indicata per la beta talassemia e prodotta con lo stesso vettore lentivirale (BB305), come misura precauzionale l’azienda ne ha sospeso la commercializzazione in Europa.
La notizia di Bluebird arriva circa due mesi dopo una diagnosi inaspettata di cancro in un trial di terapia genica gestito da UniQure, rinnovando vecchie preoccupazioni sulla sicurezza che anni fa avevano raffreddato la ricerca nel campo. Bluebird ha detto che lavorerà con gli enti regolatori negli Stati Uniti e in Europa per completare la sua indagine. Nel frattempo, tuttavia, l’azienda ha interrotto le vendite del suo unico prodotto approvato, Zynteglo, una terapia genica simile che è autorizzata in Europa e nel Regno Unito per la beta-talassemia.
Bluebird è in prima linea in quel boom di sviluppo, anche se i ritardi clinici e le battute d’arresto di produzione hanno rallentato la sua corsa. I casi di leucemia e sindrome mielodisplastica segnalati martedì potrebbero avere un impatto più duraturo sulla ricerca della società, anche se entrambi sono ancora in fase di valutazione per determinare se la terapia genica ne sia la vera causa.
Dopo la diffusione della notizia, le azioni della società americana hanno perso circa il 30%
I casi sono ancora da approfondire
“Vorrei invitare tutti a resistere alla tentazione di trarre conclusioni premature e lasciare che i dati rapidamente emergenti guidino la strada”, ha detto Nick Leschly, CEO di Bluebird, in una conference call di pochi giorni fa.
Il trattamento di Bluebird, chiamato LentiGlobin, è creato da cellule staminali estratte da ogni paziente. Le cellule sono ingegnerizzate in laboratorio utilizzando un tipo di virus chiamato lentivirus, che fornisce una copia funzionale del gene mutato nella anemia falciforme. I lentivirus si integrano, o si fondono, con il genoma delle cellule bersaglio, che vengono reinfuse nel corpo per produrre emoglobina anti falcemia.
Quel “vettore virale”, noto come BB305, è l’obiettivo di Bluebird, che ha detto che sta valutando se c’è qualche relazione tra BB305 e la leucemia mieloide acuta del volontario dello studio. I vettori virali sono il primo sospetto per i casi di cancro che coinvolgono la terapia genica, perché la loro interazione con i genomi delle cellule comporta il rischio di innescare mutazioni indesiderate. I lentivirus sono considerati più sicuri dei retrovirus precedentemente usati nelle prime terapie geniche.
“C’è l’oncogenesi inserzionale, o malignità mediata dal vettore, un rischio noto della terapia genica che utilizza vettori virali”, ha detto Leschly. “LentiGlobin utilizza un vettore lentivirale autoinattivante o SIN con un promotore specifico per il lignaggio che è stato specificamente progettato per ridurre al minimo il rischio di oncogenesi inserzionale. Nessuna prova di oncogenesi inserzionale legata alla terapia genica delle cellule staminali ematopoietiche basata sul vettore lentivirale è stata riportata finora in qualsiasi indicazione. Tuttavia, questa rimane un’area di indagine”.
Bluebird è in attesa di campioni che le permetteranno di determinare se le cellule tumorali del paziente MDS sono portatrici di una sequenza di vettori. Leschly ha però riconosciuto che il vettore potrebbe essere la causa da biasimare e Bluebird ha rilevato sequenze del vettore nelle cellule cancerose del paziente con LMA. Ma non è chiaro se il vettore sia un contributore alla malattia o un “passeggero di una cellula che ha acquisito un fenotipo maligno”, ha detto Leschly. Le cellule cancerose, per esempio, hanno una mutazione comunemente associata alla LMA. “Questa domanda”, ha aggiunto, “è al centro del nostro sforzo di ricerca che è in corso”.
Bluebird sta cercando di determinare dove il vettore si è integrato nel genoma della cellula, al fine di valutare la vicinanza ai geni che hanno innescato il cancro del paziente. L’azienda esaminerà anche se il vettore ha influenzato l’espressione genica, ha detto il direttore scientifico Phillip Gregory.
Nella conference call di martedì, Bluebird ha offerto diverse spiegazioni possibili, sottolineando la possibilità di una mutazione genetica spontanea così come il più alto tasso di tumori del sangue nei pazienti con cellule falciformi.
Leschly si aspetta di completare l’indagine in “settimane” e spera che il risultato non avrà un impatto sui depositi normativi previsti per la LentiGlobin.
Una preoccupazione già emersa in passato
La possibilità che i trattamenti basati sull’intervento sui geni possano favorire lo sviluppo di tumori rari ha messo in ombra i ricercatori di terapia genica per decenni. Nei primi anni 2000, diversi bambini con una rara condizione immunitaria avevano sviluppato la leucemia tra i tre e i sei anni dopo aver ricevuto una terapia genica sperimentale in un piccolo studio.
La diagnosi dei bambini si è aggiunta ad altre preoccupazioni di sicurezza non correlate, stimolate dalla morte nel 1999 di un adolescente statunitense trattato in uno studio di terapia genica, e ha portato a una più ampia rivalutazione da parte dei ricercatori del loro approccio.
Da allora, gli scienziati hanno iniziato a usare strumenti diversi per realizzare i loro trattamenti basati sui geni, ritenuti più sicuri e con meno probabilità di causare il cancro -. Negli ultimi anni, la ricerca sulla terapia genica ha accelerato rapidamente, con centinaia di nuovi studi lanciati e due approvazioni negli Stati Uniti.
La leucemia mieloide acuta e la sindrome mielodisplastica, o SMD, possono anche essere il risultato del trattamento chemioterapico usato per preparare i pazienti a un’infusione di cellule staminali corrette geneticamente. Il precedente caso di MDS è stato determinato da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati per essere improbabilmente collegato alla LentiGlobin.