Inibitori delle proteine simili all’angiopoietina sono la nuova frontiera della ricerca per il controllo dell’ipertrigliceridemia
L’interesse verso le proteine simili all’angiopoietina (ANGPTL) nel contesto del trattamento disturbi lipidici, soprattutto dell’ipertrigliceridemia, deriva dalla loro influsso multidirezionale sulla regolazione del metabolismo lipidico. Una recente revisione – apparsa online sul “Cardiology Journal” – ripercorre le conoscenze attuali su questo argomento.
«Finora sono state descritte 8 proteine appartenenti alla famiglia ANGPTL1 – ANGPTL8» scrivono gli autori, guidati da Stanislao Surma, dell’Università di Medicina della Slesia a Katowice (Polonia). «Gli ANGPTL sono membri della famiglia dei fattori di crescita endoteliale vascolare (VEGF)».
«Tutti gli ANGPTL hanno una struttura simile, fatta eccezione per ANGPTL8» spiegano. «Queste proteine sono coinvolte nell’espansione delle cellule staminali, nella regolazione dell’infiammazione, nel rimodellamento dei tessuti e nell’angiogenesi».
Particolarmente rilevante, sotto il profilo clinico, è il fatto che «ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8 sono principalmente coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine e hanno dimostrato di regolare la disponibilità di trigliceridi a seconda dello stato nutrizionale del corpo».
Inoltre, aggiungono gli autori, è stata riscontrata una carenza di queste proteine nel causare ipolipidemia (intesa come riduzione di tutte le frazioni lipidiche).
«Gli aumenti di ANGPTL3, 4 e 8 sembrano essere associati al rischio cardiovascolare» sottolineano.. condotti con inibitori dell’ANGPTL3 (come evinacumab) mostrano una riduzione significativa del colesterolo totale nel plasma, dei trigliceridi e delle concentrazioni di lipoproteine a bassa densità».
«L’uso di evinacumab negli studi clinici ha anche portato alla normalizzazione delle concentrazioni lipidiche plasmatiche in pazienti con dislipidemia aterogena e ipercolesterolemia familiare omozigote. I risultati di questi studi indicano che evinacumab può essere utilizzato in futuro nel trattamento dei disturbi lipidici, in particolare nei pazienti con ipertrigliceridemia».
Il meccanismo d’azione di ANGPTL4
«L’ANGPTL4 è una glicoproteina sintetizzata da molti tessuti, compreso tessuto adiposo, fegato, intestino e muscoli» spiegano gli autori. «L’espressione del gene ANGPTL4 è regolata da fame e sazietà. In particolare, la fame aumenta l’espressione di ANGPTL4».
È noto che ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8, come l’apolipoproteina C-III, riducono l’attività della lipoprotein lipasi (LPL) a vari livelli. La funzione base della LPL è l’idrolisi dei trigliceridi (TG) trasportati nei chilomicroni e nelle lipoproteine a bassissima densità (VLDL).
Di conseguenza, si formano chilomicroni residui (i cosiddetti chilomicroni remnants) e le lipotroteine a densità intermedia (IDL), precursori delle lipoproteine a bassa densità (LDL). ANGPTL3 riduce le concentrazioni plasmatiche di VLDL e chilomicroni riducendo l’attività di LPL e promuovendo la lipolisi nel tessuto adiposo.
La regolazione della distribuzione dei trigliceridi
Il ruolo fisiologico principale di ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8 è la riduzione dell’eccitazione di LPL nella regolazione della distribuzione dei TG. Durante l’alimentazione, ANGPTL3 e ANGPTL8 promuovono la deposizione di TG nel tessuto adiposo bianco inibendo in modo specifico l’attività di LPL nei tessuti ossidativi (cuore, muscolo scheletrico e tessuto adiposo bruno).
Durante l’esercizio, la fame e l’esposizione a basse temperature, ANGPTL4 inibisce l’attività locale di LPL nel tessuto adiposo bianco per fornire energia sufficiente al cuore, muscoli scheletrici e tessuto adiposo bruno.
La soppressione di ANGPTL8 durante il digiuno è mediata dall’aumento dei livelli di glucocorticoidi. «In sintesi, ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8 insieme assicurano che i trigliceridi dalle lipoproteine ricche di trigliceridi siano opportunamente distribuite sotto varie fisiologiche condizioni».
In sintesi, i concetti chiave
- ANGPTL3, ANGPTL4 e ANGPTL8 svolgono un ruolo importante nella regolazione del metabolismo delle lipoproteine. Queste proteine sono coinvolte nella regolazione dei trigliceridi a seconda della disponibilità a seconda dello stato nutrizionale del corpo.
- Studi osservazionali hanno dimostrato che un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’ANGPTL3, 4 e 8 possono riflettere il rischio cardiovascolare.
- Studi osservazionali hanno dimostrato che basse concentrazioni plasmatiche di ANGPTL3, 4 e 8 sembrano ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.
- Studi su animali hanno dimostrato che la riduzione dell’attività ANGPTL3 porta a una diminuzione di trigliceridi plasmatici, colesterolo totale, concentrazioni di VLDL, LDL e HDL.
- I risultati degli studi clinici indicano che l’uso di evinacumab (anticorpo monoclonale completamente umanizzato diretto contro l’ANGPTL3) e l’ANGPTL3-LRx (oligonucleotide antisenso che, internalizzato, inibisce la sintesi di ANGPTL3 legandosi ai corrispondenti mRNA e degradandoli) sono efficaci e sicuri nel trattamento di pazienti con dislipidemia e ipercolesterolemia omozigote,
- L’effetto ipolipemizzante di evinacumab è indipendente dal tipo di mutazione del recettore LDL.
Riferimenti
Surma S, Romańczyk M, Filipiak KJ. Angiopoietin-like proteins inhibitors: New horizons in the treatment of atherogenic dyslipidemia and familial hypercholesterolemia. Cardiol J. 2021 Jan 20. doi: 10.5603/CJ.a2021.0006. Epub ahead of print.
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