Vasculiti ANCA-associate: avacopan, inibitore del recettore C5a del complemento, si dimostra efficace e sicuro in fase 3
Avacopan, inibitore del recettore C5a del complemento, somministrato per os, è efficace come trattamento di induzione “a risparmio di steroidi” (steroid-sparing) delle vasculiti ANCA-associate (AAV). Queste le conclusioni del trial di fase 3 ADVOCATE, appena pubblicato su NEJM (1) che prefigura il possibile avvento di un’era in cui il trattamento di questa condizione potrebbe fare a meno dei glucocorticoidi, considerati l’opzione terapeutica “ancora” di queste vasculiti, con tutto il corollario di eventi avversi legati al loro impiego a lungo termine.
Qualche informazione su avacopan e sul razionale dello studio
Dal punto di vista strettamente farmacologico, il farmaco è il primo esponente della classe degli inibitori del recettore della proteina del complemento C5a. il fattore C5a è implicato in maniera importante nella patogenesi di AAV in quanto è in grado di amplificare l’infiammazione indotta dagli anticorpi ANCA e il danno vascolare alla base della malattia.
Bloccando il legame del recettore (C5aR) ai neutrofili aventi funzione pro-infiammatoria, avacopan arresta la capacità di queste cellule di causare danni in risposta all’attivazione di C5a.
Inoltre, l’inibizione selettiva di avacopan del solo C5aR permette a C5a di espletare la sua azione fisiologica benefica attraverso il legame ad un altro recettore (C5L2).
Alcuni risultati del trial appena pubblicato erano già stati resi noti nel corso del congresso virtuale EULAR della scorsa estate, portando l’azienda Usa responsabile del suo sviluppo clinico a fare domanda di registrazione per la sua introduzione sul mercato statunitense nel corso del mese di luglio 2020. La pubblicazione su NEJM dei risultati del trial amplia e completa la pubblicazione dei primi risultati già resi noti lo scorso anno.
Obiettivi e disegno dello studio
I pazienti con AAV sono a rischio di complicanze potenzialmente letali, come la glomerulonefrite, come pure di danno d’organo da impiego a lungo termine di prednisone.
Per valutare la possibilità di sostituire l’impiego a lungo termine di glucocorticoidi mediante blocco di C5aR in questi pazienti, i ricercatori del trial ADVOCATE hanno reclutato 331 pazienti provenienti da 143 centri, affetti da granulomatosi con poliangite o da poliangite microscopica.
Il trattamento si basava sull’impiego di avacopan 30 mg bis die o di prednisone (a dosi progressivamente decrescenti) per 20 settimane. La terapia di background era costituita dall’impiego di ciclofosfamide (per os o endovena), seguita da azatioprina orale, oppure da rituximab endovena a cadenza mensile.
Durante un periodo di screening pre-randomizzazione, della durata di 14 giorni, il 75,3% dei pazienti del gruppo avacopan e l’82,3% do quelli del gruppo prednisone era stato esposto in qualche modo al trattamento con glucocorticoidi. Dopo la randomizzazione, invece, l’ulteriore aggiunta di prednisone era da evitare il più possibile, come previsto dal protocollo.
I partecipanti allo studio avevano un’età media di 61 anni, più della metà era di sesso femminile e la maggioranza era di etnia Caucasica. Due pazienti su tre avevano una malattia neo-diagnosticata mentre i rimanenti erano affetti da malattia recidivante. Il punteggio medio iniziale di attività di malattia (BVAS= the Birmingham Vasculitis Activity Score) era pari a 16,3. Il regime farmacologico di background a base di farmaci immunosoppressori era rappresentato, per il 65% dei casi, da rituximab, mentre il coinvolgimento renale era presente nell’81% dei casi.
La remissione era definita da un BVAS pari a zero, mentre gli eventi avversi associati al prednisone erano misurati dall’indice GTI (the Glucocorticoid Toxicity Index), che riflette la presenza di diversi eventi quali l’incremento ponderale, la tolleranza al glucosio, la pressione arteriosa, i livelli lipidici e le infezioni.
Risultati principali di efficacia
I risultati a 26 settimane hanno documentato il raggiungimento della remissione nel 72,3% dei pazienti trattati con avacopan e nel 70,1% di quelli trattati con prednisone, per una differenza pari al 3,4% (IC95%= -6; 12,8; p<0,001 per la dimostrazione di non inferiorità; p=0,24 per la dimostrazione di superiorità): ciò sta ad indicare che avacopan è risultato di efficacia non inferiore a prednisone, mentre la condizione di superiorità non ha raggiunto la significatività statistica.
Quanto al secondo endpoint primario dello studio – ovvero il raggiungimento della remissione sostenuta ad un anno – l’obiettivo è stato centrato nel 65,7% dei pazienti trattati con avacopan e nel 54,9% di quelli trattati con prednisone, per una differenza pari al 12,5% (IC95%= 2,6-22,3; p<0,001 per la dimostrazione di non inferiorità; p=0,007 per quella di superiorità). In questo caso il trattamento con avacopan ha soddisfatto entrambe le condizioni statistiche sopra indicate).
Sempre a 26 settimane, la variazione quadratica media del punteggio in peggioramento cumulativo dell’indice GTI è stata pari a 39,7 nel gruppo e a 56,6 nel gruppo prednisone, per una differenza pari a 16,8 punti (IC95%= -25,6; -8), mentre la variazione quadratica media del punteggio in miglioramento dell’indice GTI è stato pari a 11,2 nel gruppo avacopan e a 23,4 nel gruppo placebo, per una differenza di 12,1 punti (IC95%= -21,1; -3,2).
Quanto al punteggio relativo alla componente fisica dell’indice SF-36 relativo alla qualità della vita legata allo stato di salute, la variazione quadratica media dal basale a 26 settimane è stata pari a 4,45 nel gruppo avacopan e a 2,63 nel gruppo prednisone, per una differenza pari a 3,1 (IC95%= 1,17-5,03).
L’ hazard ratio di recidiva post-remissione è stato pari a 0,46 (IC95%= 0,25-0,84) per avacopan vs. prednisone, con un chiaro vantaggio dell’inibitore recettoriale di C5a. Da ultimo, le dosi totale di prednisone utilizzate sono state pari, rispettivamente, a 1,359 mg nel gruppo avacopan e a 3.655 mg nel gruppo prendisone (di qui il chiaro effetto “steroid-sparing di avacopan).
Safety
L’evento avverso serio di più frequente riscontro è stato il peggioramento della vasculite, riferito nel 10,2% dei pazienti del gruppo avacopan e nel 14% dei pazienti del gruppo prednisone; eventi avversi seri diversi dalla vasculite si sono manifestati, rispettivamente, nel 37,3% e nel 39% dei pazienti dei due gruppi.
Due pazienti trattati con avacopan sono deceduti, uno per una esacerbazione di vasculite e l’altro per polmonite, mentre 4 pazienti sono deceduti nel gruppo prednisone (infezione fungina, versamento pleurico, infarto del miocardio e cause sconosciute).
E’ stata documentata la presenza di infezioni gravi, rispettivamente, nel 13,3% dei pazienti del gruppo avacopan e nel 15,2% di quelli del gruppo prednisone, mentre infezioni opportunistiche gravi sono state rilevate, rispettivamente, nel 3,6% e nel 6,7% dei pazienti dei due gruppi.
Da ultimo, non sono stati registrati casi di Neisseria meningitidis, un evento avverso di interesse speciale per il rischio di infezione associato con l’inibizione del complemento.
Considerazioni conclusive
Lo studio ADVOCATE prefigura un cambiamento nel trattamento delle AAV prima impensabile – la possibilità di indurre la remissione di malattia senza glucocorticoidi – si legge nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro (2).
L’aspetto innovativo del trial è che, con l’impiego di avacopan, si riduce di molto la quantità di glucocorticoidi alla quale sono abituati i pazienti attuali (on conseguente sviluppo di un numero più ridotto di effetti collaterali legati al loro impiego a lungo termine). Tutto ciò senza intaccare, anzi aumentando addirittura, l’efficacia del trattamento complessivo.
Le implicazioni cliniche di questo trial, pertanto, sono notevoli dato che i glucocorticoidi sono stati utilizzati per decenni per trattare in pazienti con AAV; l’introduzione di avacopan nell’armamentario terapeutico del prossimo futuro, pertanto, apre ad una nuova era nel trattamento di questa malattia, in quanto suffraga il concetto di terapia “steroid-sparing” per il trattamento delle malattie infiammatorie sistemiche, un obiettivo perseguito da molto tempo nella clinica.
Riferimenti
1) Jayne DRW, et al “Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis” N Engl J Med 2021; 384: 599-609. Leggi
2) Warrington KJ “Avacopan — time to replace glucocorticoids?” N Engl J Med 2021; 384: 664-665. Leggi