Atrofia muscolare spinale, parere europeo positivo per il risdiplam. E’ il primo trattamento disponibile a domicilio che agisce per via orale
Il Chmp dell’Ema ha dato parere positivo all’approvazione di risdiplam creando la premessa per la disponibilità in Europa del primo trattamento disponibile a domicilio, in quanto somministrato per via orale, per tutti i tipi di atrofia muscolare spinale (SMA) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai due mesi.
Sviluppato da Roche nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics, una volta approvato in via definitiva, sarà messo in commercio con il marchio Evrysdi.
Il parere positivo si riferisce al trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) 5q in pazienti dai 2 mesi di età in su, con una diagnosi clinica di SMA tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o con una a quattro copie SMN2. La SMA è una delle principali cause genetiche di morte nei neonati e la SMA 5q è la forma più comune della malattia. La SMA causa progressiva debolezza e atrofia muscolare, e rimane un significativo bisogno insoddisfatto, in particolare negli adulti che vivono con questa condizione.
La raccomandazione del Chmp è stata completata nell’ambito del percorso di valutazione accelerato, che è offerto ai medicinali considerati di grande interesse per la salute pubblica e l’innovazione terapeutica. Una decisione finale riguardante l’approvazione è attesa dalla Commissione europea nei prossimi due mesi e sarà applicabile a tutti i 27 stati membri dell’Unione europea, così come a Islanda, Norvegia e Liechtenstein. Evrysdi è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell’agosto 2020.
Studi che hanno portato all’approvazione del Chmp
La raccomandazione del Chmp si basa sui dati di due studi clinici progettati per rappresentare un ampio spettro di persone affette da SMA: FIREFISH in neonati sintomatici di tipo 1 di età compresa tra 2 e 7 mesi e SUNFISH in bambini sintomatici di tipo 2 e 3 e adulti di età compresa tra 2 e 25 anni. SUNFISH è il primo e unico studio controllato con placebo che include adulti con SMA di tipo 2 e 3.
In FIREFISH, il 29% (12/41; p<0,0001 rispetto alla storia naturale) dei bambini trattati con risdiplam per 12 mesi sono stati in grado di stare seduti senza supporto per almeno cinque secondi, come valutato dalla scala motoria lorda della Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition. Questa è una pietra miliare motoria chiave mai raggiunta nella storia naturale della SMA di tipo 1. Inoltre, il 93% dei bambini era vivo e l’85% era privo di eventi (vivo senza ventilazione permanente).
Inoltre, il 5% (2/41) dei neonati era in grado di stare in piedi con supporto, come misurato dall’Hammersmith Infant Neurological Examination, e l’83% era in grado di alimentarsi per via orale. Il 90% (37/41) ha avuto un aumento del punteggio CHOP-INTEND* di almeno 4 punti, con il 56% (23/41) che ha raggiunto un punteggio superiore a 40; l’aumento mediano è stato di 20 punti. L’età mediana all’arruolamento era di 5,3 mesi. Evrysdi è un medicinale liquido che viene somministrato quotidianamente a casa per bocca o tramite tubo di alimentazione.
In SUNFISH, i bambini e gli adulti trattati con risdiplam hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della funzione motoria a 12 mesi (1,55 punti di differenza media; p=0,0156) rispetto al placebo (1,36 punti [95% CI: 0,61, 2,11]; -0,19 punti [95% CI: -1,22, 0,84], rispettivamente), come misurato da un cambiamento dal basale nel punteggio totale Motor Function Measure-32 (MFM-32). I bambini e gli adulti hanno anche sperimentato un miglioramento significativo nella funzione degli arti superiori, un endpoint secondario chiave, a 12 mesi (1,59 punti di differenza media; p=0,0469) rispetto al placebo (1,61 punti [95% CI: 1,00, 2,22]; 0,02 punti [95% CI: -0,83, 0,87] rispettivamente), come misurato da un cambiamento dal basale nel Revised Upper Limb Module (RULM). L’età mediana all’arruolamento era di nove anni.
Risdiplam ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza favorevole. Gli eventi avversi più comuni sono stati infezione del tratto respiratorio superiore, polmonite, rinofaringite, piressia, stipsi, rinite, diarrea, mal di testa, tosse e vomito. Non ci sono stati risultati di sicurezza relativi al trattamento che hanno portato al ritiro da entrambi gli studi.
Come funziona risdiplam?
Risdiplam funziona affrontando la causa alla base della SMA: una ridotta quantità di proteina del motoneurone di sopravvivenza (SMN). Questa proteina è essenziale per la salute dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento muscolare. Il cervello e il midollo spinale trasmettono messaggi ai muscoli attraverso i motoneuroni, e la corretta trasmissione di questi messaggi è vitale per la salute dei muscoli perché istruiscono i muscoli a contrarsi e a muoversi. La carenza di proteine SMN porta alla rottura delle cellule nervose e ne impedisce la capacità di lavorare, causando l’atrofizzazione dei muscoli.
Due geni – SMN1 e SMN2 – portano le istruzioni per produrre la proteina SMN. La grande maggioranza della proteina SMN funzionale nel corpo è prodotta dal gene SMN1. La proteina che proviene da SMN2 è di solito breve e instabile.
Le mutazioni in SMN1 sono la causa principale della SMA, mentre il numero di copie del gene SMN2 determina la gravità della malattia perché produce una parte della proteina funzionale.
L’RNA messaggero (mRNA) è la molecola che guida la produzione di proteine all’interno delle cellule. L’informazione genetica contenuta nel DNA viene prima trascritta in mRNA, che viene poi tradotto in una proteina. Ci sono diverse fasi integrali nel processo, e i problemi in una di queste fasi possono influenzare la produzione proteica complessiva. La natura instabile della proteina SMN prodotta da SMN2 è causata da un tale problema.
Un gene ha tipicamente diverse regioni, codificanti e non codificanti, i cosiddetti esoni e introni. Quando il gene viene trascritto nell’mRNA, entrambi i gruppi di codici vengono impressi sull’mRNA producendo quello che viene chiamato pre-mRNA (una versione meno matura dell’mRNA).
Per far sì che il pre-mRNA diventi mRNA maturo, il suo materiale genetico viene modificato in un processo chiamato splicing, in cui gli introni (non codificanti) vengono rimossi. Lo splicing determina il destino della proteina generata.
Risdiplam funziona correggendo un evento che viene chiamato splicing alternativo, che permette a un singolo gene di dare origine a molte proteine diverse. Proprio come in una ricetta, l’aggiunta o la rimozione di alcuni ingredienti chiave – in questo caso, gli esoni – può cambiare ciò che risulta: l’mRNA maturo e la proteina finale.
In SMN2, questo evento di splicing comporta l’esclusione dell’esone 7 dalla maggior parte delle molecole di mRNA prodotte da questo gene, con il risultato che la proteina SMN prodotta da questo gene è più corta, meno stabile e poco efficace. Correggendo lo splicing di SMN2, risdiplam impedisce all’esone 7 di essere rimosso dal suo mRNA per “ripristinare” la produzione di una proteina SMN più funzionale.