Linfoma diffuso a grandi cellule B: risultati promettenti con l’aggiunta di lenalidomide al regime R-CHOP secondo un nuovo studio
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, non trattati in precedenza, l’immunomodulatore lenalidomide somministrato in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (regime R2CHOP) migliora gli outcome di sopravvivenza rispetto al trattamento con il solo regime R-CHOP, sebbene le differenze non siano statisticamente significative.
Lo dimostrano i risultati di uno studio randomizzato di fase 2 (ECOG-ACRIN E1412), pubblicati recentemente sul Journal of Clinical Oncology, da cui è emerso anche che nei pazienti trattati con l’immunomodulatore in associazione a R-CHOP sia il tasso di risposta complessiva (ORR) sia il tasso di risposta completa (CR) sono stati superiori.
Il regime sperimentale ha mostrato un beneficio in particolare nel sottogruppo di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B del sottotipo a cellule B attivate (ABC).
«Il regime R-CHOP ha rappresentato uno standard per la terapia di prima linea dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B per quasi 20 anni, nonostante i molteplici tentativi e studi clinici condotti per migliorare questo trattamento. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti trattati con R-CHOP va incontro a una ricaduta entro i primi 2 anni e gli outcome sono scarsi; da qui la necessità di un nuovo trattamento per questi pazienti, più efficace», ha spiegato Grzegorz S. Nowakowski, della divisione di ematologia della Mayo Clinic di Rochester.
«Lenalidomide ha già mostrato un’attività significativa nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante e refrattario, e noi e altri abbiamo dimostrato che la combinazione di lenalidomide con R-CHOP è fattibile e ha prodotto un miglioramento significativo dei risultati in studi a braccio singolo, in particolare nei pazienti con il sottotipo ABC, che è ciò che ci ha portato all’attuale studio randomizzato di fase 2» ha aggiunto l’autore.
Lo studio E1412
Lo studio E1412 ha coinvolto 280 pazienti (età mediana 66 anni) con diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza, non selezionati in base al sottotipo di malattia, assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con il regime R2CHOP oppure il regime standard R-CHOP.
Tutti i partecipanti avevano un International Prognostic Index (IPI) pari a 2 o superiore, la maggior parte di essi (il 70%) era in stadio IV e il 40% aveva il sottotipo ABC.
Nel braccio R-CHOP i pazienti sono stati trattati con 6 cicli di rituximab 375 mg/m2, ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2 e vincristina 1,4 mg/m2, tutti il giorno 1, e prednisone 100 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 di ogni ciclo, ogni 21 giorni. Nel braccio sperimentale i partecipanti hanno ricevuto anche lenalidomide 25 mg nei giorni da 1 a 10 di ciascun ciclo.
I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la PFS nel gruppo di pazienti con il sottotipo a cellule B attivate, mentre l’ORR, il tasso di CR e la sopravvivenza globale (OS) erano endpoint secondari.
Tassi di risposta e sopravvivenza superiori con R2CHOP
Il follow-up mediano è stato di 3 anni.
L’ORR è risultato del 97% nel braccio trattato con il regime R2CHOP, rispetto al 92% nel braccio assegnato al solo regime R-CHOP (P = 0,06), mentre il tasso di CR è risultato rispettivamente del 73% contro 68% (P = 0,43).
Nel gruppo di pazienti trattati con lenalidomide, si è osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso del 34% (l’endpoint primario dichiarato era di 37,5%) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (HR 0,66; IC al 95% 0,43-1,01). Nel gruppo sperimentale, a 3 anni, il tasso di OS è risultata superiore del 15% (83% contro75%; HR 0,67; one-sided P = 0,05), mentre la PFS a 3 anni è risultata del 73% con R2CHOP rispetto al 61% con R-CHOP (P = 0,03), con un HR di 0,67 per i pazienti con il sottotipo ABC (one-sided P = 0,1).
I dati di sicurezza
Per ciò che riguarda il profilo di tollerabilità, non sono emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza.
La mielosoppressione è risultata più comune nel braccio R2CHOP, così come gli eventi avversi di grado 3 o superiore, tra cui diarrea (6% contro 1%), anemia (29% contro 20%), neutropenia febbrile (25% contro 14%), trombocitopenia (34% contro 13%) e alterazioni degli elettroliti (5% contro 2%).
Studio non ‘practice changing’
I soli risultati dello studio E1412, nel quale si è visto che lenalidomide ha migliorato gli outcome nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi, compresi i pazienti con il sottotipo ABC, non giustificano cambiamenti della pratica clinica, anche alla luce delle conclusioni non favorevoli dello studio ROBUST (studio multicentrico internazionale randomizzato di fase 3, ), in cui l’efficacia del regime R2CHOP verso R-CHOP più placebo è stata valutata in pazienti con il sottotipo ABC.
Le conclusioni discordanti dei due trial, tuttavia, potrebbero dipendere dal ritardo dovuto all’analisi del sottotipo ABC, che ha posticipato di 10 giorni l’inizio del trattamento, nello studio ROBUST, oltre che al dosaggio maggiore di lenalidomide utilizzato nello studio E1412.
Pertanto, i risultati dello studio E1412 incoraggiano comunque l’avvio di ulteriori studi con lenalidomide o suoi analoghi incorporati nelle terapie di prima linea per i pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B e mettono in evidenza l’importanza del disegno dello studio qualora si includano analisi dei biomarcatori.
Bibliografia
G.S. Nowakowski, et al. Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412. J Clin Oncol. 2021; doi:10.1200/JCO.20.01375. Link