Depressione: con il farmaco antiepilettico ezogabina identificato un nuovo meccanismo d’azione efficace anche sull’anedonia
Un farmaco antiepilettico sembra ridurre l’anedonia nei pazienti con depressione attraverso un nuovo meccanismo che può offrire un nuovo target terapeutico per il disturbo. È quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su “The American Journal of Psychiatry”.
I risultati di un piccolo studio randomizzato mostrano che coloro che hanno ricevuto ezogabina hanno sperimentato una significativa riduzione delle misure chiave di depressione e anedonia rispetto al placebo.
I partecipanti al gruppo di trattamento hanno anche mostrato una tendenza verso una maggiore risposta all’anticipazione della ricompensa alla risonanza magnetica funzionale (fMRI) rispetto a quelli trattati con placebo, sebbene l’effetto non abbia raggiunto la significatività statistica.
«Il nostro è stato il primo studio randomizzato controllato con placebo a dimostrare che un farmaco che colpisce questo tipo di canale ionico nel cervello può migliorare la depressione e l’anedonia nei pazienti» scrivono gli autori, coordinati dall’’investigatore senior James Murrough, professore associato di psichiatria e neuroscienze e direttore del Depression and Anxiety Center for Discovery and Treatment all’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City.
«Prendere di mira questo target rappresenta un meccanismo d’azione completamente diverso da qualsiasi trattamento antidepressivo attualmente disponibile» sottolineano Murrough e collaboratori.
Il target è il canale del potassio KCNQ2/3
«Uno dei problemi principali nel trattamento della depressione è che molti dei nostri attuali antidepressivi hanno meccanismi d’azione simili» spiegano gli autori. «Una volta che un paziente non ha risposto agli agenti attualmente disponibili, è difficile pensare a nuovi farmaci per soddisfare questa esigenza».
Questa necessità di un nuovo target ha motivato Murrough e il suo team a ricercare il canale del potassio KCNQ2/3, che non è stato precedentemente studiato come bersaglio terapeutico per la depressione.
Il canale KCNQ2/3 controlla l’eccitabilità e la funzione delle cellule cerebrali controllando il flusso della carica elettrica attraverso la membrana cellulare sotto forma di ioni di potassio, ha spiegato Murrough. Ricerche precedenti che utilizzavano un modello di fallimento sociale cronico di depressione nei topi mostravano cambiamenti nel canale KCNQ2/3.
«Questa è stata la chiave per determinare se un topo ha mostrato un comportamento depressivo nel contesto dello stress o se i topi erano resistenti o resilienti allo stress» spiegano. I topi resistenti allo stress hanno mostrato un aumento dei marcatori nelle regioni cerebrali associate alla ricompensa, mentre i topi meno resilienti hanno mostrato eccessiva eccitabilità e disfunzione. La disfunzione nel sistema di ricompensa del cervello porta all’anedonia, una «caratteristica fondamentale» dei disturbi depressivi.
Questo ha ispirato il gruppo di Murrough a identificare l’ezogabina, un farmaco che agisce su questo canale. «La nostra ricerca era meno centrata sul farmaco stesso e più una prova di studio concettuale per vedere se indirizzare il canale KCNQ avrebbe avuto le potenzialità per affrontare i sintomi depressivi».
Tendenza a maggiore attivazione dello striato ventrale
I ricercatori hanno studiato 45 soggetti adulti con diagnosi di depressione che mostravano un’anedonia significativa e almeno una moderata gravità della malattia. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere ezogabina (n = 21, età media 44 anni al momento dell’arruolamento, 28,3% maschi) o placebo (n = 24, età media 39 anni all’arruolamento, 50% maschi).
Al basale e dopo il trattamento, i partecipanti hanno completato l’incentive Flanker test (serie di test di inibizione della risposta utilizzati per valutare la capacità di sopprimere le risposte che sono inappropriate in un particolare contesto; NdR) in condizioni di fMRI per modellare l’attività cerebrale durante l’anticipazione di una ricompensa.
Inoltre, le misure cliniche di depressione e anedonia sono state valutate durante le visite settimanali. I gruppi di studio non differivano significativamente nell’accuratezza delle prestazioni durante l’attività fMRI al basale o dopo il trattamento.
I partecipanti al gruppo ezogabina hanno mostrato un aumento numerico dell’attivazione dello striato ventrale in risposta all’anticipazione della ricompensa, rispetto ai partecipanti al gruppo placebo, ma questa tendenza non è stata considerata significativa.
Notevoli miglioramenti nelle misure cliniche del disturbo
Al contrario, ci sono stati notevoli miglioramenti dal basale alla visita finale nel nelle misure cliniche di depressione e anedonia nel gruppo ezogabina rispetto al gruppo placebo. Le differenze medie (SD) nei punteggi di depressione, basate sulla MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) dalla linea di base all’endpoint sono state le seguenti:
- Differenza media: -7,9 (3,0)
- Dimensioni dell’effetto: 0,76
- Tasso di risposta: 61,9% (ezogabina) e 37,5% (placebo)
- Tasso di remissione: 38,1% (ezogabina) e 20,8% (placebo)
Rispetto al placebo, ci sono stati anche grandi miglioramenti nella capacità edonica, misurata secondo la Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) e dalla sottoscala anticipatoria dell’esperienza temporale della Temporale Experience of Pleasure Scale (TEPS) (t = –4,1, df = 212, P < 0,001 e t = 3,4, df = 213, P < 0,001, rispettivamente).
Rispetto al placebo, l’ezogabina è stata associata a «benefici significativi» nella gravità e nel miglioramento della malattia globale (CGI-S, t = –2,2, df = 214, P = .026 e CGI-I, t = –2,9, df = 214, P = 0,004, rispettivamente), in base alla Clinical Global Impressions Scale. Ezogabina è risultata ben tollerata: vertigini e mal di testa sono stati gli eventi avversi più comuni.
La depressione è una «condizione eterogenea» con una singola diagnosi che comprende una serie «grande e sfaccettata» di sintomi, osservano Murrough e colleghi. Un crescente corpus di ricerca si sta concentrando su componenti specifiche come potenziali obiettivi di trattamento.
«Il nostro studio ha esaminato specificamente i pazienti con una diagnosi di depressione ma punteggi elevati sulla scala dell’anedonia e abbiamo scoperto che aumentare la funzione del canale KCNQ2/3 può avere un effetto antidepressivo benefico migliorando l’anedonia».
I ricercatori affermano che l’ezogabina è ancora nelle «prime fasi» della ricerca. «Speriamo che gli studi futuri guardino ad altri agenti che possano anch’essi influenzare questo canale» concludono.
Riferimenti
Costi S, Morris LS, Kirkwood KA, et al. Impact of the KCNQ2/3 Channel Opener Ezogabine on Reward Circuit Activity and Clinical Symptoms in Depression: Results From a Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2021 Mar 3. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20050653. Epub ahead of print.
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