Mieloma multiplo ricaduto/refrattario: teclistamab conferma risultati promettenti secondo i risultati di uno studio di fase 1 tuttora in corso
Teclistimab ha dimostrato un’attività clinica incoraggiante, oltre a un profilo di sicurezza tollerabile, in pazienti con mieloma multiplo ricaduto o refrattario, secondo i risultati di uno studio di fase 1 tuttora in corso (NCT03145181), presentato recentemente al secondo European Myeloma Network Meeting.
I dati hanno mostrato che, alla dose raccomandata per la fase 2 (RP2D), il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 73%, il tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore del 55% e il tasso di risposta completa (CR) o migliore del 23%.
Il farmaco in studio ha mostrato anche una buona tollerabilità alla RP2D, cioè1500 μg/kg per via sottocutanea (SC); non è stata identificata una dose massima tollerata (MTD) e tutte le segnalazioni di sindrome da rilascio di citochine (CRS) sono state di grado 1 o 2 e in genere tutte sono state limitate alle somministrazioni di incremento di dose (step-up) o alla prima dose piena di farmaco.
«Teclistamab è un farmaco off the shelf diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) che ha mostrato una promettente efficacia nei pazienti altamente pretrattati con mieloma multiplo refrattario/ricaduto» ha dichiarato Alfred L. Garfall, dell’Hospital University della Pennsylvania, il principale autore dello studio.
Nel mieloma multiplo ricaduto/refrattario continuano ad esserci bisogni clinici non soddisfatti, ha ribadito l’autore, e per i pazienti che sono andati in progressione con le terapie disponibili, l’ORR è all’incirca del 30%, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è di circa 3 mesi e la percentuale di sopravvivenza globale (OS) mediana varia da 6 a 11 mesi.
Teclistamab
Teclistamab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG-4 bispecifico diretto sia contro il BCMA sia contro il recettore CD3, che reindirizza le cellule T CD3+ contro le cellule che esprimono l’antigene BCMA.
L’attività di reclutamento e di attivazione delle cellule T contro le cellule del mieloma da parte del farmaco è stata dimostrata sia nei modelli preclinici che nei pazienti altamente pretrattati.
I dati precedenti dello studio di fase 1, che sono stati presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology, hanno dimostrato che teclistimab è sicuro ed efficace nei pazienti altamente pretrattati.
Il disegno dello studio
I risultati aggiornati dello studio, comprendono dati aggiuntivi su teclistamab somministrato per via endovenosa (ev) o sottocutanea (sc) a pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario.
I criteri di inclusione dello studio comprendevano: presenza di un mieloma misurabile che fosse ricaduto/resistente o intollerante ad altre terapie; un livello di emoglobina di almeno 8 g/dl; piastrine non inferiori a 75 x 109/l; globuli bianchi non inferiori a 1,0 x 109/l; infine, il paziente non doveva aver ricevuto altre terapie dirette contro il BCMA.
Lo studio su teclistamab comprendeva da due coorti di pazienti: 84 pazienti hanno ricevuto il farmaco per via ev e 65 pazienti per via sc. Lo schema terapeutico prevedeva, in ciascuna coorte, da una a tre dosi crescenti (step-up) prima della settimana 1, a cui seguiva una dose piena alle settimane da 1 a 3. Nella coorte trattata con il farmaco EV le dosi incrementavano di una quantità da 0,3 μg/kg a 19,2 μg/kg con una dose massima di 720 μg/kg, mentre in quella trattata per via sc si è iniziato con 80 μg/kg e si è raggiunta la dose di 3000 μg/kg. Dopo la somministrazione iniziale ogni 2 settimane ev si è passati a una somministrazione settimanale ev o sc con o senza lo step-up iniziale I ricercatori hanno selezionato la dose di 1500 μg/kg come RP2D.
La pre-medicazione con desametasone è stata circoscritta alle dosi di step-up e alla prima dose piena, mentre lo steroide non è stato necessario per le somministrazioni successive.
Le caratteristiche dei pazienti
Nell’intera popolazione in studio (149 pazienti), l’età mediana era di 63 anni (intervallo: 24-84), il 22% dei pazienti aveva un’età di 70 anni o superiore e i pazienti maschi rappresentavano il 54%. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 7 anni, il 25% dei pazienti aveva almeno il 60% delle plasmacellule localizzate nel midollo osseo e il 12% almeno un plasmacitoma extramidollare. I pazienti ad alto rischio citogenetico rappresentavano il 32% del totale e l’85% era stato sottoposto al trapianto di cellule staminali emopoietiche
Il numero di trattamenti a cui i pazienti erano stati sottoposti andava da due a 14 (mediana di precedenti linee di trattamento: 6), la maggior parte dei pazienti (il 96%) era già stato esposto a tre classi di farmaci e il 69% era penta-refrattario.
I pazienti erano refrattari a carfilzomib nel 66% dei casi, a pomalidomide nel 77% e ad anticorpi anti-CD38 nel 93%, mentre il 91% dei pazienti era resistente alla ultima linea terapeutica.
Nei pazienti trattati con la RP2D (33 pazienti) le caratteristiche al basale erano simili a quelle della intera popolazione in studio, ad eccezione del fatto che solo il 10% dei pazienti aveva una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo non inferiore al 60%.
Gli endpoint primari erano la RP2D nella prima parte dello studio e la sicurezza, la probabilità di arrivare alla RP2D, l’attività antitumorale, la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco nella seconda parte dello studio.
I risultati di efficacia
I dati aggiornati hanno dimostrato che alla RP2D, il tempo mediano per la prima risposta confermata è stato di un mese (intervallo: 0,3-3); inoltre è stato dimostrato che il 70% dei pazienti che erano refrattari a tre classi di farmaci e il 75% di quelli che erano penta-refrattari ha risposto alla terapia.
La maggior parte delle dosi attive di teclistamab erano comprese tra 270 e 720 μg/kg nel caso della somministrazione ev e tra 720 a 3000 μg/kg in quello della somministrazione sc. A queste dosi, l’ORR è stato del 69%, il 59% dei pazienti ha ottenuto una VGPR e il 26% una CR. Nella coorte di 27 pazienti sottoposti alla somministrazione ev l’ORR è stato del 67% e in quella dei 41 pazienti sottoposti alla somministrazione sc del 71%.
Per quanto riguarda il dosaggio, nella coorte sottoposta alla somministrazione sc, l’ORR più elevato si è ottenuto al dosaggio maggiore (46% alla dose di 80/kg più 240 μg/kg, 60% alla dose di 720 μg/kg e 73% alla dose di 1500 μg/kg) e il 55% dei 22 pazienti trattati con la dose più alta ha ottenuto una VGPR.
Degli 11 pazienti nei quali si è potuta valutare finora la malattia minima residua (MRD), otto pazienti hanno raggiunto l’MRD-negatività con una sensibilità pari a 10-6 e uno l’ha raggiunta con una sensibilità pari a 10-5.
Le risposte sono risultate durature e si sono approfondite nel tempo. Tra i responder che hanno ricevuto teclistamab alla RP2D (16 pazienti), con un follow-up mediano di 3,9 mesi, il 94% era in vita e libero da progressione. Dei 35 pazienti della coorte sottoposta alla somministrazione sc il 91% era ancora in trattamento e con risposte in corso al momento dell’analisi (follow-up mediano: 6,5 mesi).
Dei pazienti trattati con le dosi attive per via ev o sc, il 94% era ancora in trattamento con risposte in corso a un follow-up mediano di 6,5 mesi. Tutti e cinque i pazienti valutabili hanno mostrato un’MRD-negatività sostenuta.
Il dato di RP2D è risultato sostenuto sia dai dati di farmacocinetica sia dai quelli di farmacodinamica.
Per quanto riguarda la somministrazione sc, dopo la prima dose di trattamento, l’esposizione è risultata proporzionale alla dose somministrata (da 80 μg/kg a 3000 μg/kg) e la dose di 1500 μg/kg è risultata avere un basso rapporto valle-picco, mantenendo l’esposizione al di sopra del valore massimo EC90. Questo dato consente di ridurre la frequenza quando il farmaco viene somministrato per via sc, ha aggiunto Garfall.
Due pazienti su 107 (il 2%) hanno sviluppato anticorpi anti-teclistamab a basso titolo e, come si era visto nell’analisi farmacocinetica preliminare, la presenza di BCMA solubile non ha influenzato l’esposizione al farmaco.
Dati di sicurezza
Il profilo di sicurezza è risultato simile nella popolazione complessiva e nei pazienti trattati con lae RP2D. Nell’intera popolazione, gli eventi avversi più comuni (con un’incidenza ≥ 20%) di tutti i gradi o di grado ≥ 3 sono stati neutropenia (rispettivamente 57% e 46%), anemia (55% e 32%), trombocitopenia (40% e 22%) e leucopenia (28% e 14%). Per quando riguarda gli eventi avversi non ematologici di qualsiasi grado, sono stati osservati CRS(55%), febbre (30%), diarrea (23%), nausea (22%), fatigue (22%), cefalea (22%) e tosse (21%). Gli eventi avversi di grado 3 o superiori sono stati tosse (2%), diarrea (1%), nausea (1%) e fatigue (1%).
Nella coorte RP2D, gli eventi avversi ematologici più comuni sono stati la neutropenia (52% e 33%), anemia (39% e 21%), trombocitopenia (33% e 22%), leucopenia (33% e 18%), mentre quelli non ematologici sono stati CRS (64%), febbre (18%), diarrea (12%), nausea (18%), fatigue (24%), cefalea (12%), e tosse (3%); tra gli eventi non ematologici, solo la fatigue ha raggiunto il grado 3 o superiore nel 3% dei casi.
Sono state osservate due tossicità limitanti la dose (DLT), ma nessuna alla RP2D: delirio di grado 4, verificatosi alla dose di step-up di 20 μg/kg, e trombocitopenia di grado 4, alla dose di 180 μg/kg; entrambi gli eventi sono occorsi con la somministrazione ev.
Le infezioni hanno avuto un’incidenza del 52% e il 27% si è verificato alla RP2D; il 15% dei pazienti ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore e il 6% ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore alla RP2D.
In sette pazienti (il 5%) si è osservata neurotossicità, e in un paziente (il 3%) questo evento avverso si è manifestato alla RP2D. Sono state registrate due neurotossicità di grado 3 o superiore, entrambe con la somministrazione ev.
Reazioni a livello del sito di iniezione si sono osservate nel 32% dei pazienti, il 36% alla RP2D, e tutte sono state di grado 1 o 2.
Inoltre, si è registrato un solo evento avverso fatale correlato al trattamento (polmonite di grado 5) alla dose di 80 μg/kg dopo 16 cicli, mentre non sono stati segnalati eventi fatali correlati al trattamento alla RP2D.
La CRS
L’incidenza della CRS è stata del 54% nel gruppo trattato per via ev, 57% in quello trattato per via sc e 64% nei pazienti trattati alla RP2D.
Per quanto riguarda la CRS, nella popolazione totale il tempo mediano di insorgenza è stato di 2 giorni (intervallo: 1-5 giorni) e la durata mediana di 2 giorni (intervallo: 1-8 giorni). In risposta all’evento, il 51% dei pazienti ha ricevuto terapie di supporto: tocilizumab (nel 23% dei casi), steroidi (nel 13%dei casi), ossigeno a basso flusso (nel 6% dei casi) e vasopressori a basso dosaggio (nell’1% dei casi).
Non vi sono state interruzioni del trattamento a causa della CRS, che è stata circoscritta alla fase di step-up e alle somministrazioni delle prime dosi piene. L’approccio di somministrazione a dosi crescenti attenua il rischio di CRS e infatti le CRS osservate sono state di grado 1 o 2.
Lo studio di fase 1 è ancora in corso ed è iniziato lo studio di espansione di fase 2.
Fonte
Garfall AL, et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) X CD3 bispecific antibody, in relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM): updated phase 1 results. 2nd European Myeloma Network Meeting 2021; abstract B11.