Farmaci antiepilettici in gravidanza: da uno studio arrivano ulteriori dati rassicuranti sull’uso di lamotrigina e levetiracetam
Ulteriori prove a sostegno della sicurezza di due farmaci antiepilettici in gravidanza provengono da un nuovo studio i cui risultati sono stati pubblicati prima della loro presentazione all’American Academy of Neurology (AAN) 2021 Annual Meeting presentato all’American Academy of Neurology (AAN) 2021 Annual Meeting, attualmente in corso in modalità virtuale.
Lo studio MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) non ha riscontrato alcuna differenza nello sviluppo neurocomportamentale nei bambini di età superiore ai 3 anni nati da donne con epilessia rispetto ai figli di donne sane senza epilessia.
La maggior parte delle donne con epilessia nello studio ha assunto lamotrigina o levetiracetam durante la gravidanza, o una combinazione dei due. Tuttavia, un’analisi secondaria ha suggerito un possibile segnale di effetti dipendenti dall’esposizione sugli esiti dei bambini – outcome peggiori con livelli di esposizione più elevati – con levetiracetam.
«Il nostro studio accresce la fiducia circa l’uso di lamotrigina e levetiracetam durante la gravidanza, aggiungendo numeri maggiori con una nuova coorte. Inoltre, fornisce alcuni dati preliminari su alcuni degli altri nuovi farmaci anticomiziali ed è il primo studio ad affrontare gli effetti della clearance in gravidanza per valutare meglio l’esposizione» afferma l’autore principale, Kimford J. Meador, docente di neurologia e scienze neurologiche alla Stanford University School of Medicine di Palo Alto, in California.
Lo studio MONEAD: metodi e risultati
L’attuale studio ha coinvolto 289 donne con epilessia e 89 donne senza epilessia, tutte iscritte allo studio durante la gravidanza. È stato registrato l’uso di farmaci antiepilettici. Tra le donne con epilessia, il 74% era in monoterapia, con il 43% con lamotrigina e il 37% con levetiracetam.
C’era il 4% che non ha assunto farmaci e il 22% che ha assunto più di un farmaco. Di coloro che hanno assunto più di un farmaco, quasi la metà ha assunto una combinazione di lamotrigina e levetiracetam. I livelli di farmaci nel sangue delle donne con epilessia sono stati misurati nel terzo trimestre.
Per l’analisi attuale, i bambini sono stati valutati all’età di 3 anni con una serie di test cognitivi e di sviluppo che misuravano il vocabolario, la comprensione dell’ascolto, il richiamo numerico e il riconoscimento di pattern, e i risultati sono stati adattati per il QI della madre, il livello di istruzione, l’età all’arruolamento, la media post-parto del BAI (Beck Anxiety Inventory score) e l’etnia, il sesso e lo stato di allattamento del bambino.
L’esito primario ha mostrato che i punteggi dell’Indice verbale all’età di 3 anni non differivano per i figli di donne con epilessia rispetto a quelli per i figli di donne senza epilessia (LS media 102,7 contro 102,1). L’esposizione ai farmaci antiepilettici come evidente dai livelli massimi del terzo trimestre non era correlata ai punteggi dell’indice verbale (n=265; stima dei parametri aggiustata, -1,9; intervallo di confidenza del 95%, da -6,8 a 3,1).
Anche i punteggi generali delle capacità concettuali non differivano tra i due gruppi: 105,1 per i figli di donne con epilessia contro 103,5 per i figli di donne sane. In termini di livelli di esposizione, il rapporto massimo osservato del terzo trimestre dei livelli ematici dei farmaci antiepilettici non è stato significativamente associato a punteggi di capacità concettuale generale corretti per i bambini di donne con epilessia; né sono state valutate separatamente le monoterapie o le politerapie, ha riferito Meador.
Tuttavia, quando i punteggi dell’indice verbale per i principali gruppi di farmaci antiepilettici sono stati analizzati separatamente, il livello di esposizione a levetiracetam è stato l’unico che è stato significativo, con un valore P di 0,028. Ma Meador ha sottolineato ancora una volta che questa constatazione dovrebbe essere interpretata con cautela dato che si tratta di un’analisi esplorativa secondaria senza controllo per confronti multipli.
Complessità di esecuzione dei test neurocomportamentali a 2 o 3 anni
«Nel complesso, questi dati sono rassicuranti, ma c’è ancora molto che non è noto» ha aggiunto. «I nostri risultati principali, comunque, non mostrano alcuna differenza nell’indice verbale o nei punteggi generali delle capacità concettuali nei bambini nati da donne con epilessia rispetto ai bambini nati da donne sane. Questo è un grande messaggio positivo».
In termini di analisi secondaria incentrata sui livelli di esposizione (dose e livelli ematici di farmaci antiepilettici), non c’era alcun segnale complessivo di danno quando si considerava tutto il gruppo, ma quando i ricercatori hanno analizzato i dati sui singoli farmaci, hanno trovato un “leggero segnale” verso punteggi di indice verbale ridotti con livelli di esposizione crescenti con levetiracetam. Non sono state osservate differenze sulla capacità concettuale generale.
«Sono stati visti alcuni segnali all’età di 2 anni che si mantenevano, anche se con minore evidenza, a 3 anni». Meador ha affermato che questi esiti secondari devono essere interpretati con estrema cautela.
«Non vogliamo enfatizzarli eccessivamente poiché l’esito primario non ha mostrato alcuna differenza e non c’è stato alcun effetto sui livelli di esposizione quando si prendono in considerazione tutti i farmaci nell’insieme. Non vogliamo neppure semplificarli eccessivamente perché non siamo ancora sicuri che questa sia una vera associazione o meno» ha commentato Meador.
Meador ha inoltre spiegato che condurre test neurocomportamentali in bambini di 2 o 3 anni è stato molto difficile. «È più una forma d’arte che la scienza, e man mano che i bambini crescono questi segnali spesso scompaiono. Si saprà di più quando avranno 6 anni e questi test diventeranno più facili da condurre» ha affermato. Ha anche osservato che i risultati dovrebbero essere replicati in una coorte diversa.
«Non credo che questi risultati cambieranno il modo in cui gestiamo le donne durante la gravidanza in termini di utilizzo di levetiracetam. È ancora un farmaco sicuro durante questo periodo» ha detto Meador che ha sottolineato come i dati sulla sicurezza in gravidanza siano disponibili solo per pochissimi farmaci antiepilettici.
Pochi dati di sicurezza disponibili per i farmaci anticonvulsivanti
«Ci sono oltre 30 farmaci anticomiziali, ma abbiamo dati adeguati in gravidanza solo per pochi. Abbiamo dati che suggeriscono che lamotrigina, levetiracetam e carbamazepina sembrano essere relativamente sicuri e prove che mostrano fenobarbital e valproato non sono sicuri» ha specificato.
I farmaci antiepilettici come classe sono tra i farmaci teratogeni più comunemente prescritti somministrati alle donne in età fertile, ha osservato Meador. Sono usati non solo per l’epilessia ma anche per molte altre indicazioni psichiatriche e antidolorifiche, quindi questi risultati sono applicabili a una popolazione piuttosto ampia, ha aggiunto.
Ha sottolineato che studi precedenti non hanno valutato l’esposizione utilizzando i livelli ematici, il che è importante, poiché la clearance del farmaco aumenta durante la gravidanza, ma varia tra i farmaci antiepilettici e tra gli individui in terapia con lo stesso farmaco. «Pertanto, non è chiaro se questi cambiamenti possano oscurare gli effetti dipendenti dall’esposizione. I nostri studi attuali hanno valutato i livelli ematici per misurare meglio l’esposizione fetale» ha detto.
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Ha aggiunto che il rischio di effetti avversi con farmaci antiepilettici deve sempre essere bilanciato con il rischio di convulsioni se il farmaco non è stato utilizzato.
Indicazioni per una corretta pianificazione familiare
«Nelle donne che pianificano una gravidanza, raccomandiamo loro di comunicare in anticipo l’intenzione con il loro medico per cercare di utilizzare il farmaco antiepilettico più sicuro e ottenere un buon controllo in anticipo e quindi mantenere gli stessi livelli ematici di qualsiasi farmaco che venga utilizzato durante la gravidanza» ha detto Meador.
«Al momento, lamotrigina e levetiracetam sono i due farmaci più sicuri da usare in gravidanza. Entrambi sembrano generalmente molto sicuri rispetto ad altri farmaci per l’epilessia come il valproato che rappresenta un serio rischio per lo sviluppo cognitivo e comportamentale» ha rilevato.
Ha anche consigliato alle donne di assumere regolarmente acido folico in quanto ha dimostrato di essere correlato a migliori esiti cognitivi e comportamentali. «Poiché metà delle gravidanze non sono pianificate, è importante intraprendere queste azioni prima della gravidanza» ha ribadito.
«Le informazioni sull’uso in gravidanza per la maggior parte dei farmaci antiepilettici sono ancora sconosciute, quindi sono necessari ulteriori studi per valutare i rischi per i nuovi farmaci antiepilettici» ha aggiunto Meador. «Inoltre, sono necessarie ulteriori ricerche sui meccanismi sottostanti, comprese le predisposizioni genetiche, poiché i farmaci teratogeni agiscono su un genotipo suscettibile”.