La terapia con statine non ha più probabilità rispetto a un placebo di “causare” dolore muscolare nella maggior parte dei pazienti che segnalano tali sintomi
Pubblicato online sul “British Medical Journal”, un nuovo studio randomizzato, StatinWISE (Statin Web-based Investigation of Side Effects), sulla scia del trial SAMSON, recentemente pubblicato, conclude che la terapia con statine non ha più probabilità rispetto a un placebo di “causare” dolore muscolare nella maggior parte dei pazienti che segnalano tali sintomi durante l’assunzione dei farmaci.
Il recente studio SAMSON ha suscitato scalpore nel novembre 2020 concludendo, con alcuni caveat, che circa il 90% del carico dei sintomi muscolari riportati dai pazienti in terapia con statine può essere attribuibile a un effetto nocebo; cioè, sono attribuiti ai farmaci – forse a causa di aspettative negative – ma in realtà non causati da loro.
Il nuovo studio, StatinWISE triplicato nelle dimensioni del campione ma simile nel disegno e condotto parallelamente al SAMSON, allo stesso modo non ha visto differenze importanti in termini di prevalenza o gravità dei sintomi muscolari segnalati dal paziente durante la somministrazione di atorvastatina 20 mg/die o placebo, nella sospensione dello studio a causa di tali sintomi, o nella qualità della vita del paziente.
I risultati supportano anche anni di prove osservazionali che contestano un effetto delle statine sui sintomi muscolari tranne in rari casi di miopatia confermata, così come nei risultati di studi randomizzati quali ODYSSEY ALTERNATIVE e GAUSS-3, in cui i sintomi muscolari significativi nei pazienti “intolleranti alle statine” erano insoliti, fanno notare gli autori di StatinWISE, guidati da Emily Herrett, del London School of Hygiene and Tropical Medicine.
«Nel decidere se assumere una statina o meno, le persone possono essere rassicurate sul fatto che questi sintomi muscolari sono rari e non sono comuni. Indolenzimenti e dolori sono frequenti, ma non sono causati dalle statine» sostengono gli autori. Rassicurare i pazienti era un obiettivo dello studio.
Un altro obiettivo dello studio condotto su 200 pazienti era quello di esplorare se i pazienti che avevano sperimentato sintomi muscolari durante una terapia con una statina erano disposti a essere convinti che la statina fosse la reale causa del dolore – in base a quello che avevano appreso nel trial – rimanendo in trattamento.
In effetti, due terzi dei partecipanti che avevano terminato lo studio «hanno deciso che avrebbero effettivamente voluto provare a ricominciare ad assumere le statine, il che è stato piuttosto sorprendente» scrivono i ricercatori. Poiché StatinWISE ha arruolato solo pazienti che avevano riportato gravi sintomi muscolari con una statina ma non avevano mostrato prove enzimatiche significative di miopatia, tutti avevano sospeso il farmaco o lo stavano «considerando».
E lo studio aveva escluso chiunque avesse «dolore muscolare persistente, generalizzato, inspiegabile» indipendentemente da qualsiasi terapia con statina. «Questo è stato deliberatamente un gruppo selezionato di persone che avevano con l’assunzione di statine e non era affatto un campione casuale» affermano Herrett e colleghi.
«I pazienti nello studio erano disposti a partecipare e prendere di nuovo le statine» suggerendo che «avrebbero potuto non essere completamente rappresentativi di tutti coloro che credono di avere effetti collaterali con le statine, poiché chiunque si fosse rifiutato di prendere le statine di nuovo non sarebbe stato reclutato» specificano gli autori.
Tuttavia, anche tra questo “gruppo di persone super-selezionato per aver avuto sintomi muscolari con le statine «in quasi tutti i casi, i loro dolori e dolori non erano peggiori con le statine che con il placebo» affermano gli autori. Beninteso, «questi erano veri indolenzimenti e dolori. Quello che stiamo dimostrando molto chiaramente è che tali dolori non sono peggiori con le statine di quanto non lo siano con il placebo».
Alcune persone hanno maggiori probabilità di altre di sperimentare reazioni avverse a qualsiasi farmaco «e questo è vero per le statine». Ma StatinWISE sottolinea che molti pazienti con sintomi muscolari in terapia con statine possono essere convinti a continuare l’assunzione piuttosto che interrompere il trattamento.
Serie di studi randomizzati e controllati con placebo n-di-1
Herrett e colleghi hanno inquadrato StatinWISE in parte come un test di una strategia per superare l’avversione basata sull’ effetto noceboper le statine. Uno degli obiettivi era vedere se questi metodi potessero essere utili nella pratica per convincere i pazienti che vogliono rifiutare le statine a causa dei sintomi muscolari a dare ai farmaci un’altra possibilità.
In StatinWISE, i pazienti sono stati assegnati individualmente ad assumere atorvastatina o placebo in modo randomizzato in cieco durante ciascuno dei sei periodi successivi di 2 mesi, in modo che fossero su uno o l’altro agente per la metà del tempo. Hanno valutato i loro sintomi alla fine di ogni periodo.
Quindi lo studio in composito era, come afferma la pubblicazione, «una serie di studi randomizzati e controllati con placebo n-di-1». SAMSON ha seguito uno schema simile, tranne che – come riportato in precedenza – aveva specificato 4 mesi di atorvastatina, 4 mesi di placebo e 4 mesi con pazienti che non assumevano né statine né placebo.
StatinWISE «fornisce un approccio utile che potrebbe essere utilizzato nella vita reale per aiutare i pazienti a comprendere la causa dei propri possibili effetti collaterali, che potrebbero essere applicati anche a farmaci diversi dalle statine» aggiungono gli autori.
I pazienti sono stati arruolati in StatinWISE da 50 studi di assistenza primaria in Inghilterra e Galles da dicembre 2016 ad aprile 2018, riportano i ricercatori; la loro età media era di 69 anni e il 58% erano uomini. Dei 200 pazienti, 151 hanno registrato punteggi dei sintomi muscolari per almeno un periodo di statine e un periodo di placebo, e quindi sono stati inclusi nella valutazione dell’endpoint primario.
Il punteggio medio dei sintomi muscolari era inferiore con la terapia con statine rispetto al placebo (1,68 vs 2,57), ma non c’era alcuna differenza significativa nell’analisi aggiustata (differenza media, -0,11 ( intervallo di confidenza al 95%, da -0,36 a 0,14; P = 0,40 ).
Le statine non hanno mostrato alcun effetto significativo sullo sviluppo dei sintomi muscolari in generale, riportano gli autori, con un odds ratio di 1,11 (intervallo di confidenza del 99%, 0,62-1,99). Né c’era un effetto sui «sintomi muscolari che non potevano essere attribuiti a un’altra causa» (OR, 1,22; IC 95%, 0,77-1,94).
Degli 80 ritiri durante lo studio per qualsiasi motivo, il 43% si è verificato quando il paziente era in terapia con statine, il 49% quando il paziente era in placebo e il 9% dopo la randomizzazione, ma prima che fosse iniziata la statina o il placebo.
Di questi, 33 erano a causa di «sintomi muscolari intollerabili» afferma il rapporto. Ma l’interruzione si è verificata più o meno con la terapia con statine quanto senza il farmaco – rispettivamente 9% e 7% – durante lo studio di 1 anno.
Conclusioni pratiche
L’uso di ogni paziente come proprio controllo nello studio fornisce un modo potente per distinguere l’effetto di una statina da quello di prendere una pillola. I risultati dovrebbero dare fiducia ai pazienti che potrebbero essere preoccupati per l’assunzione di statine.
Lo studio non ha detto che tutti coloro che hanno sintomi su una statina stanno avendo un effetto nocebo ma che un numero significativo di pazienti potrebbe avere sintomi che non impediscono loro di essere nuovamente ‘sfidati’ con una statina, una volta capito cos’è l’effetto nocebo.
Riferimenti
Herrett E, Williamson E, Brack K, et al. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ. 2021 Feb 24. doi: 10.1136/bmj.n135. Epub ahead of print.
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