Malattia di Huntington: bloccata la sperimentazione del farmaco antisenso tominersen. L’annuncio di Ionis Pharmaceuticals
Ionis Pharmaceuticals, società biotech con sede a Carlsbad, California, ha annunciato che il suo partner Roche, sta interrompendo lo studio di fase III GENERATION HD1 condotto con il farmaco sperimentale tominersen in pazienti con malattia di Huntington (HD).
La decisione è stata presa in base ai dati di una revisione pre-pianificata dello studio di fase III condotta da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (iDMC). La raccomandazione era legata al potenziale profilo beneficio/rischio del farmaco per i pazienti.
Le aziende continueranno a valutare e seguire i partecipanti per la sicurezza e i risultati clinici.
“Siamo molto delusi da questa notizia”, ha detto Brett Monia, amministratore delegato di Ionis. “Questo naturalmente non è il risultato a cui abbiamo lavorato o sperato, dato che nel corso degli anni ci siamo avvicinati molto alla comunità dei pazienti con HD. Siamo impegnati a trovare trattamenti per questa malattia devastante e vogliamo ringraziare i pazienti, le loro famiglie e l’intera comunità dell’HD per la loro collaborazione, fiducia e dedizione. Non vediamo l’ora di saperne di più quando Roche avrà valutato i dati completi”.
Oltre allo studio GENERATION HD1, i ricercatori stanno sospendendo il dosaggio nello studio di estensione in aperto, GEN-EXTEND, mentre esaminano i dati per determinare i prossimi passi. Tuttavia, Roche ha detto che lo studio PK/PD di fase I, GEN-PEAK, del tominersen e lo studio osservazionale Roche sulla storia naturale dell’HD continueranno come previsto.
La malattia di Huntington è una patologia rara, genetica e progressiva. Causa il deterioramento delle cellule nervose nel cervello, che provoca problemi con la capacità di pensare, muoversi e funzionare, e porta al peggioramento della disabilità e alla perdita di indipendenza. La sopravvivenza varia da circa 10 a 20 anni dopo l’insorgenza motoria della malattia. Non esiste una cura conosciuta e nessuna terapia approvata per la causa sottostante.
Come funziona il farmaco
Precedentemente noto con la sigla IONIS-HTTRx o RG6042, tominersen è un olinucleotide antisenso progettata per diminuire la produzione di tutti i tipi di proteina huntingtina (HTT), compresa la variante mutata, mHTT. Roche ha ottenuto la licenza del farmaco da Ionis nel dicembre 2017.
Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) sono progettati per ridurre i livelli di specifiche molecole proteiche interferendo con il messaggio genetico che normalmente dice alle cellule del nostro corpo di produrre quella proteina. Nel caso del tominersen, questo farmaco ASO interferisce con il messaggio genetico della proteina huntingtina. Il trattamento con tominersen abbassa i livelli della proteina huntingtina sia nella versione normale che in quella della malattia di Huntington.
Questo non è il primo studio clinico sul tominersen. Prima di arrivare a questo studio di fase III, tominersen era stato testato in uno studio di fase I/II in cui è stato valutato per la sicurezza e ha dimostrato di abbassare i livelli della proteina huntingtina nei pazienti HD.
Lo studio di fase III
Lo scopo di questo attuale studio di fase III, chiamato anche studio GENERATION-HD1, era quello di capire se il tominersen fosse efficace, non solo per abbassare la proteina huntingtina in un gruppo più ampio di pazienti, ma anche se aiutava a migliorare i segni di HD in pazienti che già mostravano sintomi.
Fino ad oggi, prima di interrompere il dosaggio, nello studio GENERATION HD1 erano stati arruolati 791 pazienti in 18 paesi. Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato il tominersen in pazienti con HD manifesta per 25 mesi. Sono stati randomizzati a ricevere una dose di 120 milligrammi ogni due mesi, o una dose di 120 milligrammi ogni quattro mesi o placebo. Lo studio GEN-EXTEND aveva lo stesso protocollo ad alto e basso dosaggio.
Il comunicato stampa dice che gli esperti hanno deciso di interrompere il dosaggio nello studio a causa del “profilo potenziale di beneficio/rischio della terapia sperimentale per i partecipanti allo studio”. Quindi come potrebbe essere cambiato il profilo beneficio/rischio se non ci sono nuovi sintomi spaventosi che sono emersi? Non lo sappiamo ancora. Ipoteticamente parlando, potrebbe essere che il farmaco peggiori i sintomi dell’HD. Oppure, potrebbe essere che il farmaco semplicemente non migliori i sintomi HD, in un modo che è ovvio per qualcuno che ha accesso a tutti i dati, e quindi non vale la pena il rischio di esporre le persone a un nuovo farmaco perché i benefici non sono chiari.
Nemmeno i ricercatori di Roche e Ionis conoscono la risposta a queste domande ipotetiche in questo momento. Quando succedono cose come questa, i comitati indipendenti devono prendere le loro decisioni e comunicare la notizia a tutti in una volta sola.
Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche, ha dichiarato: “Questa è una notizia molto spiacevole da dare sullo studio di fase III di tominersen e sappiamo che sarà particolarmente difficile da sentire per le persone con la malattia di Huntington. La comunità HD attualmente non ha trattamenti per fermare o rallentare la progressione di questa rara malattia neurodegenerativa che ha un impatto sulle famiglie attraverso le generazioni. GENERATION HD1 è il più grande studio clinico nella malattia di Huntington fino ad oggi e sappiamo che i dati generati faranno progredire significativamente la nostra comprensione della riduzione dell’huntingtina come potenziale approccio terapeutico. Vorremmo ringraziare tutti gli individui e le famiglie che partecipano allo studio per il loro contributo, così come la più ampia comunità HD per il loro impegno e collaborazione”.
E adesso?
Gli analisti in generale non sembrano sorpresi dalla notizia, ma non pensano necessariamente che il cambiamento nello stato del programma si rifletta negativamente sugli altri programmi di Ionis.
In una telefonata con gli analisti di Wall Street, i dirigenti di Ionis hanno detto di non aver ancora visto i dati che sono stati esaminati dal comitato. Tuttavia, hanno aggiunto che la decisione non era basata su un’analisi di “futilità”, che è usata per giudicare se un farmaco sperimentale aiuta i partecipanti allo studio.
I dirigenti di Ionis hanno detto che non credono che la battuta d’arresto sia un’indicazione negativa per gli altri farmaci dell’azienda che mirano al sistema nervoso. Tuttavia, le azioni della società sono crollate del 19% martedì mattina. L’aggiornamento ha anche riverberato attraverso altre tre aziende che lavorano in Huntington – Wave Life Sciences, UniQure e PTC Therapeutics – che hanno visto le loro azioni cadere.
La tecnologia antisenso è stata utilizzata con successo in farmaci scoperti da Ionis come Spinraza, un trattamento per l’atrofia muscolare spinale commercializzato da Biogen, così come Waylivra e Tegsedi, che mirano a condizioni rare ed ereditarie.
I dirigenti di Ionis hanno detto che la decisione è stata deludente. Ma fino a quando i dati sono stati completamente analizzati da Roche, la sospensione “non significa che il programma è finito”, secondo il CEO Brett Monia.
Tra i fattori che i ricercatori potrebbero voler rivedere è se il blocco della proteina huntingtina normale colpisce i pazienti, e se il metodo di somministrazione di tominersen – tramite un’iniezione nella colonna vertebrale – non riesce a consegnare abbastanza farmaco nel tessuto cerebrale dove la malattia di Huntington è più dannosa. Spinraza, il farmaco di Ionis commercializzato da Biogen, utilizza anche un’iniezione spinale, ma la malattia che tratta, l’atrofia muscolare spinale, colpisce il tessuto più immediato della colonna vertebrale.
Mentre Ionis è ottimista, alcuni analisti di Wall Street credono che l’aggiornamento di lunedì segnali l’interruzione della ricerca sul tominersen. “Pensiamo che questa sia probabilmente la fine della corsa per il tominersen”, ha scritto Luca Issi, analista di RBC Capital Markets, in una nota del 22 marzo ai clienti.
I restanti farmaci per il sistema nervoso di Ionis, come il tofersen, un farmaco per la SLA, sviluppato in collaborazione con Biogen, potrebbero avere risultati migliori. L’analista di Stifel Paul Matteis ha descritto la SLA come una malattia più simile alla SMA nella sua capacità di essere alterata da un farmaco iniettato nella spina dorsale, per esempio.
Allo stesso tempo, altre aziende che lavorano nella malattia di Huntington potrebbero non incorrere negli stessi problemi di Ionis e Roche. Il farmaco di Wave, che utilizza una tecnologia simile a Ionis, abbia come bersaglio più target della proteina huntingtina mutante.
Il farmaco di UniQure invece utilizza una terapia genica progettata per silenziare la huntingtina mutante e viene erogato tramite catetere nei tessuti cerebrali interessati.