Mieloma multiplo: l’agenzia statunitense Fda approva la terapia CAR-T idecabtagene vicleucel per pazienti recidivati/refrattari
L’Fda ha approvato idecabtagene vicleucel (ide-cel) come prima terapia a base di cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR) diretta contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) per pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo 4 o più precedenti linee di terapia, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
Sviluppato congiuntamente da Bluebird Bio e Bristol Myers Squibb sarà posto in commercio da quest’ultima con il marchio Abecma. L’approvazione si basa sui risultati dello studio registrativo di fase 2 KarMMA, pubblicato poche settimane fa sul NEJM,
in cui ide-cel ha ottenuto un tasso di risposta globale (ORR) del 72% (95% CI, 62%-81%) e un tasso di risposta completa stringente (sCR) del 28% (95% CI, 19%-38%) in una popolazione valutabile in termini di efficacia (n = 100) di pazienti con mieloma recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno 4 trattamenti precedenti.
Ide-cel è approvato come infusione una tantum con un range di dosaggio raccomandato da 300 a 460 x 106 cellule T CAR-positive.
“Nello studio KarMMa, ide-cel ha ottenuto risposte rapide nella maggior parte dei pazienti, e queste risposte profonde e durevoli sono state osservate in pazienti con mieloma multiplo refrattario ed esposto a tripla classe”, ha detto Nikhil C. Munshi, direttore associato del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center al Dana-Farber Cancer Institute. “Come medico curante, lavoro spesso con pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno un bisogno critico di nuove terapie. Ora, con l’approvazione di ide-cel come la prima terapia con cellule T CAR anti-BCMA, siamo entusiasti di poter finalmente offrire ai pazienti una nuova ed efficace opzione di trattamento personalizzata che viene fornita attraverso una singola infusione”.
“Le terapie con cellule CAR T hanno mostrato un potenziale di trasformazione per il trattamento dei tumori ematologici e noi, con i nostri partner di Bluebird Bio, siamo orgogliosi di portare la prima terapia con cellule CAR T ai pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario esposti alla tripla classe, offrendo la possibilità di una risposta duratura”, ha detto Samit Hirawat, Chief Medical Officer di Bristol Myers Squibb. “Bristol Myers Squibb è ora l’unica azienda con due terapie approvate con cellule CAR T con obiettivi distinti di CD19 e BCMA. Come nostra seconda terapia cellulare CAR T approvata dalla Fda, Abecma sottolinea il nostro impegno a mantenere la promessa delle terapie cellulari per i pazienti che stanno combattendo tumori del sangue aggressivi e avanzati con limitate opzioni di trattamento efficaci”.
“Il nostro viaggio verso l’approvazione odierna di Abecma è iniziato quasi un decennio fa con la ricerca pionieristica di Bluebird Bio e da allora è stato guidato dalla nostra missione di fornire ai pazienti con mieloma multiplo un nuovo approccio per combattere questa malattia implacabile. Questo risultato non sarebbe stato possibile senza tutti i pazienti, i caregiver, i ricercatori e il personale sanitario che hanno partecipato ai nostri studi clinici, così come l’enorme collaborazione con la Fda”, ha detto Nick Leschly, capo bluebird, di bluebird bio, che sviluppa ide-cel insieme a Bristol Myers Squibb. “L’annuncio di oggi rappresenta un’importante pietra miliare per bluebird bio, segnando sia il nostro primo trattamento approvato in oncologia che il nostro primo trattamento approvato negli Stati Uniti”.
Disegno dello studio
KarMMA ha incluso un totale di 128 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che avevano ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD39. L’età mediana dei partecipanti era di 61 anni e il 35% dei pazienti aveva una citogenetica ad alto rischio. Circa la metà dei pazienti, o il 51%, aveva un elevato carico tumorale, mentre il 39% aveva una malattia extramidollare e l’85% aveva un’espressione BCMA tumorale del 50% o superiore.
Il 45% dei partecipanti aveva un ECOG performance status di 0, il 53% aveva uno status di 1, e il 2% aveva uno status di 2. La malattia allo stadio R-ISS era I nell’11% dei pazienti, II nel 70% dei pazienti e III nel 16%. Nel complesso, i partecipanti avevano ricevuto una mediana di 6 trattamenti precedenti (range, 3-16).
La maggior parte dei pazienti, ovvero il 94%, era stata sottoposta a un precedente trapianto di cellule staminali autologhe; il 34% aveva subito più di 1 di queste procedure. Inoltre, l’88% dei partecipanti aveva ricevuto terapie ponte durante la produzione di cellule T CAR, ma solo il 4% ha risposto a tale trattamento. Il 94% dei pazienti si è rivelato refrattario agli anticorpi anti-CD38, e la maggior parte, o l’84%, è stato determinato come triplo refrattario.
Nello studio, ai partecipanti sono state somministrate le seguenti dosi di cellule T CAR: 150 x 106 (n = 4), 200 x 106 (n = 70), o 450 x 106 (n = 54). Il follow-up mediano è stato di 18 mesi per la prima coorte di dosaggio, 15,8 mesi nella seconda e 12,4 mesi nella terza. In tutta la popolazione dello studio, il follow-up mediano è stato di 13,3 mesi.
L’end point primario dello studio era la ORR, e gli end point secondari chiave erano costituiti da CR, DOR, PFS, sopravvivenza globale (OS) e qualità della vita.
Efficacia della terapia
Ulteriori risultati hanno mostrato che le risposte con ide-cel sono state rapide e durature; il tempo mediano alla risposta è stato di 30 giorni (range, 15-88) e la durata mediana della risposta è stata di 11 mesi (95% CI, 10,3-11,4) per tutti i rispondenti e 19 mesi (95% CI: 11,4-non stimabile [NE]) per coloro che hanno raggiunto una sCR. Dei 28 pazienti che hanno raggiunto una SCR, circa il 65% (95% CI, 42%-81%) ha avuto remissioni che sono durate almeno 1 anno.
Lo scorso anno, dopo la presentazione dello studio all’EHA, ai nostri microfoni Elena Zamagni, dell’Istituto di Ematologia ‘L. A. Seràgnoli’ dell’Università degli Studi – Policlinico S. Orsola- Malpighi di Bologna aveva cosi commentato i risultati «Le CAR-T ide-cel rappresentano una strategia terapeutica che può sparigliare le carte e recuperare pazienti che altrimenti avrebbero una sopravvivenza molto limitata, non superiore ai 6 mesi. Questa terapia può avere un impatto significativo nel riottenere una risposta e nel ridare al paziente un controllo della malattia di sufficiente durata. A differenza di quanto accade nelle altre patologie per le quali sono già disponibili, le CAR-T non guariscono il mieloma; tuttavia, in pazienti in uno stadio molto avanzato di malattia, come quelli dello studio KarMMA, possono riaccendere una speranza di sopravvivenza a medio-lungo termine, che non è poco, e permettere al paziente di essere eventualmente candidato a ulteriori linee di terapia» ha aggiunto l’esperta.
Sicurezza della terapia
Per quanto riguarda la sicurezza nello studio KarMMa, ide-cel è stato associato per lo più a un’insorgenza di basso grado della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della neurotossicità (NT). Una CRS di qualsiasi grado si è verificata nell’85% dei pazienti secondo il sistema di classificazione di Lee; una CRS di grado 3 o superiore si è verificata nel 9% dei pazienti. Un paziente è morto per CRS. Il tempo mediano di insorgenza della CRS era di 1 giorno (range, 1-23) e la durata mediana della CRS era di 7 giorni (range, 1-63).
La NT di qualsiasi grado e di grado 3 o superiore si è verificata nel 28% e nel 4% dei pazienti, rispettivamente. Un paziente aveva un’NT di grado 2 in corso al momento della morte, e il tempo mediano di insorgenza dell’NT era di 2 giorni (range, 1-42). L’NT si è risolta nel 92% dei pazienti e il tempo mediano alla risoluzione era di 5 giorni (range, 1-61).
Inoltre, la linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)/sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) si è verificata nel 4% dei pazienti, compreso 1 paziente che ha sviluppato HLH/MAS fatale multiorgano con CRS e 1 paziente con aspergillosi broncopolmonare fatale; HLH/MAS ha contribuito all’esito fatale. Tre casi di HLH/MAS di grado 2 si sono risolti.
Il 41% e il 49% dei pazienti hanno sperimentato neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4 prolungate, rispettivamente. Tre pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali per la ricostituzione ematopoietica a causa della citopenia prolungata, 2 dei quali sono morti a causa di complicazioni della citopenia prolungata che si è verificata nel contesto di CRS grave in corso o precedente o HLH/MAS.
I tipi più comuni (≥20%) di eventi avversi (AE) non di laboratorio hanno incluso CRS, infezioni, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, ipogammaglobulinemia, diarrea, infezione del tratto respiratorio superiore, nausea, infezioni virali, encefalopatia, edema, piressia, tosse, mal di testa e diminuzione dell’appetito.
Gli AE gravi si sono verificati nel 67% dei pazienti; i più comuni (≥5%) sono stati CRS (18%), deterioramento generale della salute fisica (10%), polmonite (12%), infezioni (19%), infezioni virali (9%), sepsi (7%) e neutropenia febbrile (6%). Le reazioni avverse non di laboratorio di grado 3/4 più comuni erano neutropenia febbrile (16%) e infezioni (14%). AEs fatali sono stati riportati nel 6% dei pazienti.
Ide-cel è accompagnato da un Boxed Warning per la sindrome da rilascio di citochine (CRS), tossicità neurologiche, linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi e citopenia prolungata.
Riferimenti
U.S. Food and Drug Administration approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagene vicleucel), the first anti-BCMA CAR T cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. News release. Bristol Myers Squibb and bluebird bio. March 26, 2021. Accessed March 26, 2021. leggi