Asma grave eosinofilo refrattario pediatrico: con l’inibizione di IL-5 un passo in avanti verso la terapia personalizzata
L’asma grave (ovvero quella condizione asmatica rilevata nei bambini di età superiore ai 6 anni che necessitano di trattamento con dosi medie/elevate di steroidi inalatori/LABA e hanno scarso controllo della malattia) è una patologia molto eterogenea che può presentare diversi fenotipi. I fenotipi clinici di asma grave nei bambini si caratterizzano per:
– l’insorgenza precoce dalla precoce insorgenza
– l’incremento delle IgE
– l’incremento della suscettibilità agli allergeni
– l’ipereosinofilia
Ciascun fenotipo, a sua volta correla con meccanismi patofisiologici diversi indicati come “endotipi”.
Ad oggi, gli endotipi principali di asma grave sono 2:
– l’infiammazione di tipo 2
– l’infiammazione non di tipo 2
L’endotipo di asma grave legato all’infiammazione di tipo 2, prevalente nelle forme pediatriche, si caratterizza per una spiccata infiammazione sostenuta dagli eosinofili, la sensibilizzazione allergica mediata dalle IgE, nonché la presenza di alcune citochine (tra le quali spicca IL-5).
Razionale per la messa a punto di farmaci biologici contro l’asma eosinofilo
La risposta immunitaria adattativa nell’organismo e alle malattie infiammatorie è regolata dai linfociti T4 helper (Th). I linfociti Th2, che regolano le risposte nell’asma grave associato ad infiammazione di tipo 2, presiedono alla regolazione dell’immunità mediata dagli anticorpi e delle risposte allergiche attraverso la produzione di diverse citochine. Di queste, in particolare, IL-5 è quella che recluta eosinofili in presenza di parassiti, contribuendo alla protezione da parassiti extracellulari.
Con una comprensione più completa dei meccanismi infiammatori coinvolti nella patogenesi dell’asma, sono stati studiati anticorpi monoclonali, principalmente rivolti all’asma di tipo 2.
Uno di questi è mepolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato capace di legarsi in modo selettivo e con elevata affinità ad IL-5 che favorisce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili. Legandosi a questa citochina, mepolizumab ne blocca l’azione e, quindi, porta ad una riduzione del numero di eosinofili a livello sanguigno.
È stato il primo anticorpo monoclonale anti-interleuchina-5 (IL-5), approvato dall’EMA (nel 2015) come terapia aggiuntiva per il trattamento dei pazienti adulti (età ≥ 18 anni) con asma grave eosinofilico refrattario. Mepolizumab ha successivamente (nel 2018) ottenuto da parte dell’EMA l’approvazione dell’estensione dell’indicazione per il trattamento di bambini ed adolescenti a partire dai 6 anni di età grazie ad un approccio di estrapolazione parziale dei dati e ad uno studio di sicurezza ed efficacia del farmaco. L’indicazione pediatrica, dai 6 ai 17 anni è stata recepita da AIFA nel 2020.
Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, la dose raccomandata di mepolizumab è uguale a quella dell’adulto – 100 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.
Nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, invece, la dose raccomandata è 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.
Lo studio alla base dall’estensione d’impiego di mepolizumab in età pediatrica
Mepolizumab, primo farmaco autorizzato nell’asma grave eosinofilico refrattario, ha ottenuto questa recente estensione d’impiego grazie ad uno studio presentato dalla prof.ssa Mariangela Tosca, responsabile del Centro di Allergologia dell’Istituto Gaslini di Genova nel corso di una conferenza stampa che ha annunciato l’estensione d’impiego del farmaco biologico in età pediatrica.
Lo studio 200363 era un trial open label, non controllato, condotto in bambini dai 6 agli 11 anni con asma grave eosinofilo refrattario, che prevedeva due parti:
– parte A (della durata pari a 12 settimane), finalizzata a definire il dosaggio ottimale del farmaco, con annessa valutazione farmacodinamica
– parte B (della durata pari a 52 settimane) avente lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento in questione.
In entrambe le parti dello studio, i piccoli pazienti erano stati sottoposti a trattamento sottocute con 40 mg o 100 mg di mepolizumab a cadenza mensile, in base al peso corporeo (<40 kg nel primo caso; ≥40 kg nel secondo).
I risultati di farmacodinamica della parte A dello studio hanno dimostrato come il trattamento con uno dei due dosaggi del farmaco, scelto in base al peso corporeo, fosse stato in grado di assicurare una esposizione al farmaco pari a 2 volte l’esposizione osservata nell’adulto, insieme ad una riduzione marcata della conta di eosinofili nel sangue simile a quanto osservato nell’adulto.
Focalizzando l’attenzione sulle valutazioni di sicurezza ed efficacia del farmaco, i risultati hanno mostrato, al termine delle 52 settimane di follow-up, un crollo del tasso di riacutizzazioni annuali [1.09 eventi/anno (IC95%=0,63-1,89 eventi/anno)] pari ad una riduzione del 69% rispetto ai 12 mesi antecedenti l’inizio dello studio (prima della parte A, in cui vi era una media di 3,5 eventi).
Non solo: i bambini trattati con mepolizumab nello studio 200363 hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio ACQ-7 e ACQ-5 (punteggi al Test di Controllo dell’Asma a 7 e a 5 item) : alla settimana 12 un miglioramento nel punteggio di ACQ-7 superiore alla soglia minima di rilevanza clinica (≥0,5) è stato riscontrato nel 48% dei pazienti.
Anche nella parte B dello studio è stato registrato un miglioramento nel controllo dell’asma. I punteggi medi iniziali (prima della parte A) di ACQ-7, ACQ-5 e C-ACT (Test di Controllo dell’Asma durante l’Infanzia) erano rispettivamente 1.79 (95% CI, 1.39-2.19), 1.87 (95% CI, 1.44-2.31) e 17.6 (95% CI, 15.8-19.4). Alla settimana 52 invece sono risultati rispettivamente 1.14 (95% CI, 0.79-1.49), 1.08 (95% CI,0.64-1.52), and 20.5 (95% CI, 18.8-22.2).
Alla settimana 52 un miglioramento del punteggio di ACQ-7 e ACQ-5 superiore alla soglia minima di rilevanza clinica (≥0.5) è stato riscontrato nel 55% e 59% dei pazienti, rispettivamente.
Il valore degli eosinofili ematici medio dei pazienti alla prima misurazione nella parte B rilevato è stato pari a 50-60 cellule/μL, rispetto al valore basale medio (prima della parte A) di 336 cellule/μL. Questa riduzione si è mantenuta fino alla fine del periodo di trattamento (settimana 72); alla settimana 80 invece (la prima di follow-up in seguito alla fine dello studio), il valore ha iniziato ad aumentare, sebbene non avesse raggiunto i valori iniziali.
Nello studio 200363 il profilo di sicurezza emerso è risultato simile tra i dosaggi di mepolizumab 40mg e 100mg, e inoltre comparabile con quello riscontrato negli studi su pazienti adulti. Infatti, nei bambini affetti da asma grave eosinofilo refrattario non sono stati riportati nuovi eventi legati alla sicurezza correlati all’uso di mepolizumab, rispetto a quelli già descritti negli adulti .ù
Gli eventi avversi più comuni nei bambini trattati con mepolizumab sono stati le reazioni al sito di iniezione e il peggioramento dell’asma.
Nel sintetizzare i risultati, la prof.ssa Tosca ha sottolineato come, rispetto alle condizioni di partenza, il trattamento con mepolizumab si sia dimostrato in grado di ridurre le conte di eosinofili nel sangue e gli episodi di riacutizzazione asmatica, nonché di migliorare il controllo dell’asma indipendentemente dal dosaggio utilizzato.
Quanto alla safety, questo studio, pur essendo in aperto perché per motivi etici non poteva essere proposto uno studio in doppio cieco, ha dato ulteriori rassicurazioni proprio sulla sicurezza del trattamento, suffragando l’impiego a lungo termine di questo farmaco anche nei pre-adolescenti (6-11 anni) con asma severo eosinofilico, analogamente a quanto riportato negli adulti e negli adolescenti.
Verso una terapia sempre più personalizzata dell’asma, anche nel bambino
Nonostante la maggior parte dei bambini asmatici presenti una buona risposta alla terapia convenzionale, una quota significativa di pazienti rimane ancora affetta da sintomi persistenti, gravi o difficilmente controllabili.
Appare chiaro, pertanto, come la migliore comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle diverse manifestazioni dell’asma stia cominciando, con la migliore fenotipizzazione/endotipizzazione delle sue diverse manifestazioni, a dare i suoi frutti.
Il futuro della terapia dell’asma, anche nel bambino, sembra andare, dunque, verso la direzione della terapia “sartoriale”, personalizzata, a misura del singolo paziente correttamente diagnosticato.
Ne è convinto anche il prof. Giorgio Piacentini, ordinario di Pediatria all’Università di Verona, intervenuto alla conferenza stampa sopra indicata che, utilizzando l’esempio dell’introduzione della terapia con farmaci biologici nel trattamento dell’asma severo eosinofilico, ha sottolineato l’innovatività dell’approccio farmacologico basato sull’inibizione di IL-5: “Il fatto che mepolizumab, bloccando la citochina coinvolta nel reclutamento degli eosinofili (cellule effettrici attivamente coinvolte nelle forme asmatiche legate all’infiammazione di tipo 2), non vada a toccare altri meccanismi protettivi (es: la difesa dalle infezioni virali), suggerisce come la medicina di precisione stia facendo passi da gigante”.
“Questa capacità selettiva dei nuovi farmaci – rispetto a quelli vecchi utilizzati nella terapia di fondo dell’asma – di bloccare solo alcuni meccanismi e non anche quelli potenzialmente positivi, rappresenta davvero un punto di svolta epocale nella terapia di questa condizione, in quanto consente di massimizzare i vantaggi minimizzando gli svantaggi – aggiunge Piacentini”.
“L’alternativa, infatti – conclude – quando non c’erano a disposizione questi farmaci e gli steroidi inalatori non sembravano essere sufficienti, era rappresentata dall’impiego degli steroidi per via sistemica, con tutto il corollario noto di problemi collaterali legati al loro impiego nel lungo termine”.
Bibliografia
– Letteratura in pillole, RIAP, Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 2020; 4-6
– Gupta A et al. Subcutaneous mepolizumab in children aged 6 to 11 years with severe eosinophilic asthma. Pediatr Pulmonol 2019 Dec;54(12):1957-1967.
– Gupta A et al. Long-term safety and pharmacodynamics ofmepolizumab in children with severe asthma with an eosinophilic phenotype. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 144, Issue 5, 2019, Pages 1336-1342.e7,