Ipertensione arteriosa polmonare, arrivano i dati dello studio PULSAR: sotatercept si dimostra efficace e sicuro in fase 2
Pubblicati in maniera definitiva su NEJM (1) i risultati dello studio di fase 2 PULSAR sull’impiego di sotatercept in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH).
Tra i vari risultati dello studio, degno di nota è il crollo della resistenza vascolare polmonare, una misura della resistenza al flusso sanguigno dall’arteria polmonare all’atrio sinistro del cuore.
Informazioni su sotatercept
Sotatercept è un farmaco attualmente in corso di sviluppo clinico, che altro non è che un ligando selettivo di alcune molecole appartenenti alla superfamiglia TGF-beta, in grado di ribilanciare i meccanismi di trasduzione dei segnali cellulati mediati da BMPR-II, un driver molecolare chiave di PAH. Negli studi preclinici su PAH, sotatercept ha ripristinato la corretta pervietà vascolare e migliorato alcuni indicatori di insufficienza cardiaca destra.
A settembre dello scorso anno, la Fda ha assegnato alla molecola in corso di sviluppo la designazione di farmaco orfano per il trattamento di PAH. La designazione di farmaco orfano fornisce un sostegno regolatorio nelle attività di sviluppo, che comprende protocollo di assistenza, tasse ridotte, incentivi d’imposta e l’esclusività di mercato dopo l’approvazione del farmaco.
Obiettivi e disegno dello studio PULSAR
PULSAR è un trial randomizzato e controllato vs. placebo di fase 2, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di sotatercept in pazienti con PAH. Lo studio era costituito da una prima fase in doppio cieco, controllata vs. placebo, della durata di 24 settimane, e da una fase di estensione in aperto con il farmaco attivo, di durata pari a 18 mesi.
IL trial, multicentrico, è stato condotto in 43 siti dislocati in 8 Paesi diversi.
L’endpoint primario del trial era dato dalla variazione, rispetto al basale, della resistenza vascolare polmonare (PVR) in un periodo pari a 24 settimane di trattamento.
La PVR, misurata grazie alla cateterizzazione del cuore destro, è una misura della resistenza che il cuore deve superare per pompare efficacemente il sangue all’interno del sistema circolatorio polmonare.
Tra gli endpoint secondari principali analizzati vi erano la distanza percorsa alla deambulazione in 6 minuti (test 6MWD), la variazione dei livelli di propeptide natriuretico cerebrale aminoterminale (NT-proBNP) – un ormone secreto dai ventricoli del cuore in risposta a un eccessivo allungamento delle cellule muscolari dei ventricoli – e la classe funzionale OMS.
I ricercatori hanno randomizzato 106 pazienti con PAH (età media: 48,3 anni; 87% donne) a trattamento con placebo (n=32) o con sotatercept ai dosaggi di 0,3 mg/kg (n=32) o 0,7 mg/kg (n=42) somministrati sottocute ogni 21 giorni in combinazione con terapie di background specifiche per PAH – monoterapie, terapie duplici o triplici – in un arco di tempo pari a 24 settimane.
Tutti I pazienti del trial erano in terapia stabilizzata con trattamenti standard of care per la PAH, che si basavano sull’impiego di un antagonista per il recettore dell’endotelina, un inibitore di PDE5, un inibitore di guanilato ciclasi solubile e/o una prostaciclina. All’inizio dello studio, il 35% dei pazienti era sottoposte a terapie doppie di background specifiche per la PAH, mentre il 56% faceva terapie triple.
Risultati principali di efficacia
Considerando l’endpoint primario della variazione di PVR dal basale a 24 settimane, è stata osservata una differenza quadratica media pari a –145.8 dyn/sec/cm-5 tra i partecipanti assegnati a trattamento con sotatercept 0,3 mg e quelli trattati con placebo (p=0,003) e una differenza pari a –239.5 dyn/sec/cm-5 tra i partecipanti assegnati a trattamento con sotatercept 0,7 mg e quelli trattati con placebo (p<0,001).
In altri termini, la riduzione percentuale di questo parametro è stata pari al 2,1% nel gruppo placebo vs. 33,9% con sotatercept 0,7 mg/kg (p<0,0001) e vs. 20,5% con 0,3 mg/kg (p=0,0027).
Il trattamento con sotatercept ha migliorato anche un altro endpoint secondario chiave del trial, ovvero la distanza percorsa alla deambulazione nel test 6MWD. A 24 settimane, infatti, la differenza media percorsa al test 6MWD è risultata pari a 29,4 metri (IC95%= 3,8-55) tra il gruppo sotatercept 0,3 mg e il gruppo placebo, mentre è stata di 21,4 metri (IC95%= -2,8; 45,7) tra il gruppo sotatercept 0,7 mg e il gruppo placebo.
I ricercatori hanno anche osservato un’associazione tra i livelli di NT-proBNP e il trattamento con sotatercept, con una riduzione pari a 621,1 pg/mL (IC95%= –1.353,2; –509,7) nel gruppo sotatercept 0,3 mg e una riduzione pari a 340,6 pg/mL (IC95%= –1.043; –258,7) nel gruppo sotatercept 0,7 mg rispetto ad un innalzamento pari a 310,4 pg/mL di questo parametro nel gruppo placebo.
Da ultimo, il 23% dei pazienti trattati con sotatercept, indipendentemente dal dosaggio, ha migliorato la propria classe funzionale OMS. Inoltre, il farmaco ha mostrato i propri benefici, indipendentemente dal dosaggio utiizzato, sia in pazienti sottoposti a terapia di background monoterapica che in quelli sottoposti, invece, a terapia duplice o triplice.
Risultati di safety
Gli eventi avversi più frequentemente documentati sono stati la trombocitopenia e l’innalzamento dei livelli di emoglobina nel gruppo sotatercept 0,3 mg (6% e 3%, rispettivamente) e nel gruppo sotatercept 0,7 mg (12% e 17%, rispettivamente).
Altri eventi avversi legati al trattamento che si sono palesati in tutti i gruppi di trattamento intorno a valori uguali o pari al 10% sono stati la cefalea, la diarrea, l’edema periferico, le vertigini, la fatigue, l’ipokaliemia e la nausea.
Limiti e Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, dal campione oggettivamente limitato di pazienti alla durata relativamente breve del trial (24 settimane). Inoltre, è stato anche ricordato come il trial PULSAR non fosse stati disegnato allo scopo di valutare l’efficacia di sotatercept su outcome clinici diversi quali la mortalità.
Ciò detto, molto promettenti sono stati considerati questi risultati nell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione di questo studio (2).
“Perché questo trattamento che, sostanzialmente, inattiva il pathway del TGF-beta, va considerato come un approccio efficace nella PAH? – si chiede l’estensore dell’editoriale -. La risposta sta nei geni. Quasi il 70-80% dei casi di PAH ereditabile e da un 20% a un 30% di casi di PAH idiopatica (NdR:la popolazione di pazienti reclutata nel trial) è conseguenza di alterazioni della funzionalità del TGF-beta nel pathway interessato dal meccanismo d’azione del farmaco”.
“Sotatercept – conclude l’estensore dell’editoriale – è una farmaco “first-in-class che ha tutte le carte in regola, in teoria, per ribilanciare il sistema che coinvolge il TGF-beta nella patogenesi della PAH e i dati del trial a 24 settimane hanno dimostrato l’efficacia di questo approccio terapeutico. Pertanto, i risultati del trial giustificano la necessità di portare avanti il programma di studi clinici sull’impiego del farmaco nella PAH, conducendo studi (di fase 3) di maggior durata e numerosità appropriata di pazienti e includendo anche pazienti con maggior severità di malattia”.
Bibliografia
1. Humbert M et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2021;384:1204-15.
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2. Newman JH. Molecular Rescue in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2021; 384:1271-1272
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