Allergia da orticaria spontanea cronica: il fenotipo potrebbe predire la risposta ad omalizumab secondo un nuovo studio
La conta di basofili iniziale, come pure il fenotipo funzionale di queste cellule, identificato dal rilascio di istamina come risposta alle IgE, potrebbero predire la risposta ad omalizumab in pazienti affetti da orticaria spontanea cronica. Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su the Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Razionale e obiettivi dello studio
L’orticaria spontanea cronica è una malattia dermatologica caratterizzata da attacchi ricorrenti e/o angioedema riferiti da almeno 6 mesi, e con una prevalenza stimata pari all’1%. Prurito e ponfi sono il risultato della degranulazione di istamina e altri mediatori ad opera delle mastocellule della pelle, con conseguente vasodilatazione e infiltrazione di basofili, linfociti, monociti, neutrofili ed eosinofili.
Gli autoanticorpi IgG che hanno come bersaglio le IgE o FcεRI sono presenti in un 30-40% di casi, con un ruolo poco chiaro a livello della patogenesi.
Nei decenni, gli studi hanno suggerito un ruolo dei basofili nella patofisiologia dell’orticaria spontanea cronica. La basopenia è un tratto caratteristico di questa forma di orticaria, è legata alla severità di malattia e potrebbe riflette il reclutamento di basofili in corrispondenza delle lesioni cutanee. Inoltre, i basofili del sangue presentano una degranulazione di istamina alterata mediata dal recettore IgE, che è stata recentemente classificata in due fenotipi funzionali basofili, definiti in base alla magnitudo del rilascio di istamina osservato dopo attivazione ottimale del loro recettore per le IgE:
– CSU-responders (CSU-R): rilascio ≥ 10% di contenuto cellulare di istamina
– CSU-non-responders (CSU-NR): rilascio < 10%
– CSU-B: difficili da classificare per l’estrema basopenia
La terapia di prima linea della CSU si basa sull’impiego di anti-istaminici H1 di seconda generazione, con le concentrazioni titolate verso l’alto fino a 4 volte il dosaggio approvato. Questo regime di trattamento, però, è insufficiente per controllare i sintomi in un paziente su due.
Omalizumab, un anticorpo monoclonale IgG diretto con le IgE, è approvato per il trattamento di pazienti refrattari agli anti-istaminici al dosaggio mensile di 150 o 300 mg sottocute, un approccio differente dall’asma allergico dove la posologia si basa sui livelli sierici di IgE al basale e sul peso corporeo.
Legando alle IgE libere, omalizumab nel previene il loro attacco a FcεRI sulle mastocellule e i basofili portatori di FcεRI, con conseguente down-regolazione dei livelli di FcεRI su queste cellule.
Gli studi di fase 3 condotti con omalizumab nella CSU hanno dimostrato che quasi il 40% dei pazienti trattati con 300 mg di omalizumab ha raggiunto un buon controllo dell’orticaria (punteggio settimanale di attività orticaria (UAS-7) < 6) a 2 settimane.
Ad oggi, tuttavia, non sono stati ancora completamente chiariti i meccanismi alla base della patogenesi di malattia nella CSU e i miglioramenti ottenuti con il farmaco.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di esaminare se il tasso di remissione clinica concordasse con le caratteristiche dei basofili iniziali o con il tasso di variazione delle funzioni IgE-dipendenti dei basofili e/o delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) durante il trattamento con omalizumab.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha incluso 18 pazienti adulti con CSU che erano stati sottoposti mensilmente a trattamento con 300 mg omalizumab per 90 giorni. I partecipanti allo studio hanno registrato quotidianamente i punteggi di attività di orticaria (UAS), utilizzati per valutare il controllo dell’orticaria durante il periodo di osservazione previsto dal protocollo.
Inoltre, sono state condotte valutazioni cliniche dello stato dei pazienti tramite campioni ematici raccolti al basale e nei giorni 1, 3, 6, 10, 20, 30 e 90.
Al basale, i pazienti sono stati categorizzati sulla base al fenotipo funzionale dei basofili, determinato in relazione al rilascio di istamina come risposta agli anti-IgE, in pazienti CSU-R, CSU-NR, come pure in basopenici (B) o non basopenici (NB).
I pazienti CSU-R/NB hanno dimostrato miglioramenti più rapidi e completi dei sintomi. A 6 giorni, i pazienti CSU-R/NB e CSU-NR/NB hanno visto aumentare il rilascio di istamina basofilo anti-IgE mediato relativamente alle condizioni iniziali, e questi shift non sono risultati correlati con il miglioramento dei sintomi. Per contro, il rilascio di istamina basofilo CSU-NR/B non è cambiato durante la terapia.
La cinetica di riduzione della presenza di IgE/FcεRI di superficie è risultata simile in tutti e 3 i gruppi fenotipici e indipendente dal timing della risposta clinica.
Inoltre, il declino sulla superficie delle pDC di IgE/FcεRI non rifletteva le variazioni cliniche.
Riassumendo
Nonostante alcuni limiti intrinseci dello studio (natura osservazionale, periodo breve di follow-up, ridotta numerosità campione pazienti), lo studio ha dimostrato che le variazioni del rilascio di istamina basate sulle IgE basofile, le IgE o FcεRI di superficie, non sembrano correlare con la cinetica di variazione della sintomatologia clinica.
Invece, la conta al basale dei basofili e il fenotipo funzionale dei basofili, determinato dal rilascio di istamina, potrebbe essere predittivo di risposta ad omalizumab.
Bibliografia
Johal KJ et al. The efficacy of omalizumab treatment in chronic spontaneous urticaria is associated with basophil phenotypes. J Allergy Clin Immunol. Published online March 10, 2021. doi:10.1016/j.jaci.2021.02.038. Leggi