Arterite a cellule giganti, nuovi dati dallo studio GiACTA: effetto tocilizumab su remissione largamente preservato anche dopo sospensione farmaco
Una proporzione sostanziale di pazienti trattati con tocilizumab a causa di un’arterite delle cellule giganti (GCA) resta in remissione libera da farmaco fino a 2 anno dalla cessazione della terapia. E’ questo il risultato principale proveniente dalla seconda parte del trial GiACTA (of the Giant Cell Arteritis Actemra trial) uno studio multicentrico internazionale recentemente pubblicato su The Lancet Rheumatology che sembra ribadire i benefici di questo trattamento anche nel lungo termine.
Che cosa è l’arterite a cellule giganti
È una vasculite dei grandi vasi, che interessa soprattutto le arterie che originano dall’arco aortico, in particolare dai rami extracranici delle arterie carotidee. È la vasculite più comune negli adulti, con un’incidenza annuale di 1/3.000-1/25.000 adulti di età superiore ai 50 anni. L’età media alla diagnosi è di 70-75 anni ed è due volte più frequente nelle femmine rispetto ai maschi. Può portare a cecità, ictus e aneurismi.
“La GCA – spiega ai nostri microfoni il prof. Carlo Salvarani (Direttore della Struttura Complessa di Reumatologia, Arcispedale Santa Maria di Reggio Emilia, Professore presso Università di Modena e Reggio Emilia), uno degli autori di questo studio, è un’arterite dei grandi vasi che presenta due varianti: la variante cranica, caratterizzata da manifestazioni craniche (cefalea, cecità, claudicatio mandibolare) e la variante sistemica (o dei grandi vasi) che si manifesta in clinica prevalentemente con febbre e manifestazioni sistemiche (anoressia, calo ponderale e astenia)”.
Il trattamento convenzionale è rappresentato dai glucocorticoidi, ma gli effetti collaterali sono frequenti e spesso si verificano recidive quando vengono progressivamente ridotte le dosi. La causa della malattia è sconosciuta, ma sono state implicate citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale TNF-α e l’interleuchina IL-6. Per il trattamento sono stati sperimentati più agenti immunosoppressivi e inibitori del TNF, ma hanno mostrato scarsa o nessuna efficacia.
Razionale e disegno dello studio
“Nella prima parte del trial GiACTA – spiega Salvarani – un trial randomizzato, in doppio cieco, della durata di un anno – il trattamento con tocilizumab (antagonista recettoriale di IL-6) in aggiunta ad prednisone a dosaggio decrescente era risultato più efficace del placebo più prednisone nell’indurre lo stato di remissione sostenuta di malattia; tuttavia, fino ad ora, non era ancora conosciuta la durata degli effetti del farmaco e non si poteva escludere che i pazienti con arterite gigante potessero sperimentare una persistenza degli effetti sull’outcome remissione dopo sospensione della terapia iniziale che aveva raggiunto il suo obiettivo”.
Per analizzare la persistenza di efficacia un anno dopo la sospensione di tocilizumab nei pazienti in remissione per GCA, come pure l’efficacia della ripresa del trattamento dopo recidiva e l’impatto del meccanismo di risparmio di steroidi (steroid-sparing) del tocilizumab nel lungo termine, i ricercatori hanno implementato la seconda fase del trial GiACTA – in pratica una fase di estensione in aperto dello studio di partenza.
Nella fase 1 dello studio, 251 pazienti erano stati randomizzati, secondo uno schema 2:1:1:1, al trattamento con 162 mg di tocilizumab sottocute a cadenza settimanale o quindicinale, in combinazione con una fase di riduzione graduale del dosaggio di prednisone della durata di 26 settimane, oppure di placebo e prednisone ridotto gradualmente, per un periodo di 26 o 52 settimane.
Se i pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica ad un anno avevano interrotto il trattamento loro assegnato dalla randomizzazione in cieco, nella fase 2 dello studio i ricercatori hanno assegnato i trattamenti previsti ai loro pazienti a loro discrezione.
Le possibilità di trattamento erano le seguenti:
– Nessun trattamento
– Trattamento con tocilizumab, glucocorticoidi o MTX
– Combinazione di questi farmaci per 2 anni
In tutto, 215 pazienti hanno preso parte alla seconda fase dello studio, comprendendo 81 pazienti che erano stati randomizzati a trattamento settimanale con tocilizumab, raggiungendo la remissione dopo un anno nella prima parte dello studio. Di questi 81 pazienti, 59 avevano iniziato la fase due dello studio in assenza di trattamento.
Tra gli obiettivi valutati in questa seconda parte dello studio GiACTA vi erano il mantenimento di efficacia, basato sulla remissione clinica, come pure la dose cumulativa di glucocorticoidi e la safety a lungo termine (fino a 2 anni).
La remissione clinica era definita, nello studio, dall’assenza di recidive e dalla normalizzazione delle concentrazioni di CRP a livelli <1 mg/dL [da 12 fino a 52 settimane, insieme all’aderenza alla prassi di riduzione graduale delle concentrazioni di prednisone])
Risultati principali
Dai dati è emerso che, tra i 59 pazienti in remissione che avevano iniziato la seconda fase dello studio senza trattamento, il 42% di questi ha mantenuto la remissione clinica libera da tocilizumab e da glucocorticoidi fino a 2 anni.
Nella prima parte dello studio, il trattamento con tocilizumab era associato ad una riduzione della mediana della dose cumulativa di prednisone fino ad un anno. Questa riduzione si è mantenuta fino a 3 anni, anche se 57 pazienti dei 125 dei gruppi tocilizumab che avevano completato la parte uno dello studio non avevano continuato il trattamento con l’antagonista recettoriale di IL-6 nella seconda parte dello studio.
Quanto alla mediana delle dosi cumulative utilizzate di glucocorticoidi fino a 3 anni queste sono state pari a:
– 2.647 mg (IC95%= 1.987-3.507) per tocilizumab in monosomministrazione settimanale
– 3.948 mg (IC95%= 2.352-5.186) per tocilizumab in somministrazione quindicinale
– 5.277 mg (IC95%= 3.944-6.685) per placebo e l’aggiunta di prednisone ridotto gradualmente in 26 settimane
– 5.323 mg (IC95=3.900-6.951) per placebo e l’aggiunta di prednisone ridotto gradualmente in 52 settimane
Tra i pazienti andati incontro a recidiva nella seconda parte dello studio, la ripresa del trattamento con tocilizumab ha ripristinato lo stato di remissione clinica, con una mediana del tempo alla remissione che è risultata pari a 15 giorni per i 17 partecipanti allo studio che erano stati trattati solo con tocilizumab e pari a 16 giorni per i 36 pazienti che erano stati trattati con tocilizumab e glucocorticoidi.
Tra i 27 pazienti che erano stati ritrattati solo con glucocorticoidi, la mediana del tempo alla remissione è stata pari a 54 giorni.
Da ultimo, sul fronte della safety, i ricercatori non hanno riferito nuovi segnali inattesi rispetto a quelli già noti.
Implicazioni dello studio e le questioni ancora aperte
In conclusione, lo studio dimostra che una proporzione sostanziale di pazienti con GCA che raggiunge la remissione con il trattamento a base di tocilizumab può mantenere la remissione libera da tocilizumab e da glucocorticoidi per altri 2 anni dall’interruzione del trattamento.
“Ma l’aspetto forse più importante dello studio – sottolinea Salvarani – è quello del risparmio di steroidi mantenuto anche nel lungo termine. A 3 anni, infatti, i pazienti in terapia con tocilizumab mostrano una dose cumulativa di steroidi utilizzati praticamente dimezzata rispetto ai pazienti in terapia steroidea isolata, senza tocilizumab. Ciò è di grande rilevanza in quanto, a tutt’oggi, non esiste nessun farmaco che possegga un effetto risparmiatore di steroidi così importante come tocilizumab (e la tossicità da steroidi è strettamente correlata all’entità della dose cumulativa)”.
Ciò detto, lo studio, però, lascia ancora alcune questioni aperte che meritano un supplemento di approfondimento: “Una di queste – spiega Salvarani – è quella delle necessità di identificare quei pazienti che potrebbero beneficiare sin dall’inizio della terapia con tocilizumab (ovvero quei pazienti che vanno incontro a malattia recidivante, e quindi sono esposti maggiormente ad una terapia steroidea di lunga durata)”.
“La seconda questione – continua – è quella, invece, della necessità di trovare nuove alternative terapeutiche per quei pazienti nei quali la cessazione del trattamento con tocilizumab con IL-6 non è sufficiente a spegnere l’infiammazione, ovvero quel 60% di pazienti nei quali la persistenza della remissione ottenuta con tocilizumab non si mantiene nel tempo alla cessazione del trattamento”.
“I marker predittivi di recidiva di malattia potrebbero rivelarsi utili in questo contesto. A tal riguardo – conclude Salvarani – in assenza di marker noti, stiamo conducendo uno studio, grazie ad un finanziamento della Fondazione Foreum (Foundation for Research in Rheumatology) afferente ad EULAR, finalizzato proprio all’individuazione di marker predittivi alla diagnosi di recidiva di malattia, sia sierici che di biologia molecolare, su campioni bioptici dell’arteria femorale”.
Bibliografia
Stone JH, et al. Long-term effect of tocilizumab in patients with giant cell arteritis: open-label extension phase of the Giant Cell Arteritis Actemra (GiACTA) trial Lancet Rheumatol. 2021;doi:10.1016/S2665-9913(21)00038-2.
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