Le epatopatie dovute ad accumulo di grasso ad eziologia non alcolica rappresentano la causa più importante di epatite cronica nei paesi industrializzati
Le epatopatie dovute ad accumulo di grasso ad eziologia non alcolica rappresentano la causa più importante di epatite cronica nei paesi industrializzati. Sono malattie in costante aumento da qualche anno a questa parte e vari fattori cooperano nella loro genesi ed evoluzione. In questo articolo sono descritte, oltre alle dimensioni del problema, anche le possibili cause genetiche ed ambientali.
Il termine steatosi deriva dal greco (steatos = grasso) e significa accumulo di grasso nel fegato. La steatosi epatica è compresa nel capitolo delle epatopatie da accumulo di grasso ad eziologia non alcolica che in inglese si identificano con NAFLD (non alcoholic fatty liver disease). L’importanza di queste malattie è talmente elevata che ormai rappresentano la causa più importante di epatite cronica nei paesi industrializzati. Lo spettro clinico della NALFD comprende: 1) la steatosi che è presente nel 25-30% della popolazione generale e 2) la steato-epatite non alcolica (NASH) presente nel 2-3% della popolazione. La NASH a sua volta può evolvere nel 20% dei casi verso la cirrosi e le sue complicanze, compreso il tumore del fegato (epatocarcinoma).
Dimensioni del problema
L’incidenza e la prevalenza della NAFLD è aumentata drammaticamente negli ultimi 10 anni grazie al drastico aumento di incidenza di obesità. In Italia lo studio Dioniso che ha incluso 6,917 persone appartenenti alla popolazione generale di 2 aree del Nord Italia (Campogalliano in provincia di Modena e Cormons in provincia di Gorizia) una osservato una prevalenza di steatosi rilevata con l’ecografia epatica nel 25% dei casi.
La prevalenza stimata di epatopatie croniche nelle persone con steatosi era del 7.9-11.9% dei casi. Nella NAFLD c’è un’importante differenza di genere. La prevalenza, infatti, è più alta negli uomini (40%) rispetto alle donne (23%). Si riscontra inoltre un aumento di prevalenza con l’aumentare dell’età (dal 13% nei soggetti di età superiore ai 40 anni, 25% in quelli tra 40 e 60 anni e 36% in quelli tra 60 e 85 anni. Il problema è presente anche in età pediatrica. In Italia la prevalenza di NAFLD nei bambini è del 8-10%.
L’accumulo di grasso è correlato inoltre l’80% dei casi alla sindrome metabolica che, in accordo con la Società Americana di Cardiologia è caratterizzata da 3 o più fattori di rischio quali: 1) aumento della circonferenza addominale (superiore a 102 cm. Per gli uomini e superiore a 88 cm. Per le donne); 2) trigliceridi nel siero uguali o superiori a 150 mg/dl; 3) colesterolo HDL inferiore a 40 mg/dl per il sesso maschile e <50 mg/dl per il sesso femminile; 4) ipertensione arteriosa (≥130/≥85 mmHg); glicemia a digiuno ≥110 mg/dl.
In realtà, la descrizione della sindrome metabolica che la Società Americana di Cardiologia definisce come “killer silenzioso”, risale già al 1765 allorché Giovambattista Morgagni nel suo trattato “De sedibus, et causis morborum per anatomen indagatis” descrisse due casi clinici attribuibili a questa sindrome: una donna di 75 anni con aspetto androgino ed obesità addominale, ed un uomo di 61 anni buongustaio, obeso, rubicondo che era andato incontro ad ictus.
Ma la prima descrizione sistematica della sindrome metabolica risale alla metà degli anni 60 ed è dovuta a due clinici padovani, Avogaro e Crepaldi che utilizzarono l’espressione di sindrome plurimetabolica” per definire un’associazione di alcune patologie: sovrappeso od obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete ed iperuricemia.
A quei tempi e nel decennio successivo si pensava che la sindrome metabolica portasse nella sua storia naturale alle malattie cardiovascolari. Ma solamente nei primi anni del 2000 si è puntualizzata la patogenesi del danno epatico associato alla sindrome metabolica. Da allora si è assistito ad un fiorire di lavori scientifici che hanno cercato di studiare l’eziologia, la patogenesi, la storia naturale e la terapia della steatosi.
Tuttavia, negli ultimi anni, pur essendoci una notevole produzione scientifica, non si è assistito ad un miglioramento clinico della NAFLD, anzi si è parlato di “epidemia di NAFLD” con punte di interessamento del 31% in USA, 23% in Italia, 30% in Israele e 18-29% in Giappone.
Evoluzione da steatosi a NASH
Il punto chiave dell’evoluzione da steatosi a NASH è rappresentato dalla comparsa di cellule infiammatorie nel fegato. Senza la flogosi la steatosi può rimanere isolata come degenerazione epatocitaria portando solo al 5% di probabilità di minima fibrosi. Ma la sequenza dello sviluppo cronologico di NASH prevede varie tappe e diversi fattori associati.
Fattori genetici
Una recente review pubblicata sul Journal of Hepatology nel 2018 illustra le conoscenze più attuali in tema di predisposizione genetica della NAFLD.
Gli studi di associazione genome-wide (genome-wide association o GWAS) hanno cercato di individuare i polimorfismi di singoli nucleotidi associati alla suscettibilità genetica alla NAFLD e alla sua progressione. Numerosi geni sono stati studiati e proposti come candidati nella NAFLD, ma quelli che hanno avuto una miglior validazione sono: il gene PNPLA3 e il TM6SF2.
Il gene PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene) si trova sul cromosoma 22 (22q13.31), è noto anche come adiponutrina e codifica una proteina di 481 aminoacidi che contiene un dominio altamente conservato nella sua struttura. PNPLA3 è stato identificato originariamente come prodotto specifico del tessuto adiposo in risposta allo stato nutrizionale.
La variante I148M del gene PNPLA3 predispone verso l’intero spettro del danno epatico, dalla semplice steatosi alla cirrosi avanzata. Inoltre, questa variante è in grado di influenzare i processi di fibrogenesi non solo nella NAFLD ma anche in altre malattie epatiche come l’epatopatia alcolica e quella virale. È stato inoltre dimostrato che un’altra variante di questo gene, la rs738409, conferisce la suscettibilità all’accumulo di grasso e di fibrosi in bambini ed adolescenti obesi.
Il gene TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily number 2) ha un ruolo nell’omeostasi lipidica sia del fegato che dell’intestino. Interessantissimi sono gli studi sperimentali nel pesce zebra e nelle colture di enterociti, dove si è visto che il deficit di TM6SF2 provoca difetti nel metabolismo intestinale in risposta ai lipidi alimentari, in particolare una ridotta clearance dei lipidi e un aumentato stress del reticolo endoplasmico.
Un elegante studio multicentrico che ha visto la collaborazione dell’IRCCS Ca’ Granda di Milano, l’Ospedale pediatrico Bambin Gesù di Roma, le Università di Palermo e di Gothenburg in Svezia, nonché l’Ospedale di Kuopio in Finlandia, ha dimostrato come la variante E167K del gene TM6SF2 conferisce la suscettibilità alla progressione della NASH, ma è protettivo nei confronti delle malattie cardiovascolari.
In sostanza gli studi genetici offrono la chiave per capire la suscettibilità di un sottogruppo di pazienti all’accumulo di grasso e alla progressione verso la fibrosi epatica. Tuttavia per la diagnosi di NAFLD non c’è indicazione a sottoporre i pazienti ad indagini di tipo genetico.
Fattori nutrizionali
Il ruolo della dieta e degli errori dietetici è molto importante nella determinazione della steatosi, anche se non sono molti gli studi rigorosi che utilizzano questionari alimentari validati e che mettono in evidenza variazioni geografiche (Figura 1).
Uno studio eseguito in USA, paese con una fortissima prevalenza di soggetti obesi, prende in considerazione una popolazione di pazienti steatosici candidati alla chirurgia bariatrica; in questo caso c’è una correlazione tra accumulo di grassi e carboidrati assunti sotto forma di dolci e bevande zuccherate. In uno studio israeliano si è osservata una correlazione tra accumulo di grasso e carne rossa nonché bevande dolcificate.
Uno studio canadese ha rilevato una correlazione tra steatosi e dieta ricca di grassi e di sale ma con ridotto introito di micronutrienti. Due studi europei sono sostanzialmente equivalenti: uno, condotto in Portogallo, ha rilevato una correlazione tra steatosi e dieta ricca di grassi e di acidi grassi a base di omega-6; un altro studio condotto in Germania ha confermato una relazione con una dieta ipercalorica. Infine uno studio coreano (che include 348 soggetti) ha osservato una relazione tra steatosi e dieta povera di vitamina C, vitamina K, folati, omega-3, noccioline e semi.
Stile di vita
Un interessante studio epidemiologico dell’Istituto Superiore di Sanità ha esaminato lo stile di vita e la sua correlazione con il rischio cardiovascolare in Italia esaminando un campione di soggetti appartenenti alla popolazione generale di tutte le 20 regioni italiane.
La prima parte dello studio è stata effettuata negli anni 1998-2002 ed includeva 9.612 soggetti e la seconda è stata effettuata negli anni 2008-2012 ed includeva 8.141 soggetti. Per quanto riguarda l’attività fisica, solo il 10.2% praticava attività sportiva (non c’era differenza tra sesso maschile e sesso femminile), mentre il 38.2% non praticava nessun tipo di attività fisica (l’85.2% erano donne).
L’esercizio fisico è molto importante in ogni epoca della vita anche durante la gravidanza, non solo per la prevenzione della steatosi nella mamma, ma anche per la trasmissione alla prole. La sedentarietà può influire nella patogenesi della NAFLD soprattutto attraverso l’alterazione di alcuni meccanismi funzionali dei mitocondri cellulari.
È ormai noto che l’evoluzione dell’accumulo di grasso dalla semplice steatosi alla NASH è multifattoriale. I dati della letteratura indicano come i bambini con familiarità di NAFLD abbiano un alto rischio di sviluppare steatosi e NASH. Tutto ciò suggerisce che già nella vita fetale si possano creare le condizioni di alterato metabolismo del glucosio e dei lipidi che a loro volta predispongono alla steatosi.
Link tra tessuto adiposo e fegato
Il tessuto adiposo è un vero tessuto endocrino e svolge 3 funzioni principali: 1) accumulo di energia sotto forma di lipidi negli adipociti; 2) rilascio di acidi grassi liberi (FFAs); 3) secrezione di ormoni chiamate adipochine tra cui: adiponectina, leptina, TNF-a, vascular endothelial growth factor (VEGF) e angiotensinogeno.
Vi è inoltre un’importante affinità tra adipociti ed epatociti, perché entrambi i tipi cellulari hanno continue interazioni con le cellule della risposta immune: linfociti T natural killer, cellule di Kupffer, cellule stellate, cellule endoteliali e macrofagi. L’accumulo di FFAs nel fegato può essere dovuto a sua volta o all’aumento dell’importazione e ad una ridotta esportazione di FFAs come trigliceridi e VLDL (very low density lipoprotein).
Questo traffico di FFAs è a sua volta dovuto ad una famiglia di trasportatori proteici chiamati FATPs. Questi fanno farte di una famiglia di 6 trasportatori FATPs 1-6 che sono espressi sia negli epatociti che negli adipociti e sono importanti nel determinare non solo l’accumulo di grasso nel fegato ma anche la progressione in fibrosi. Molti altri fattori comunque sono implicati nel determinare la progressione del danno dalla steatosi alla NASH.
Cronologia degli eventi che dalla steatosi portano alla NASH
Un interessante studio giapponese ha rilevato l’incidenza di ipertransaminasemia (considerata come marcatore surrogato di NASH) in una coorte selezionata di impiegati governativi seguiti longitudinalmente per 5 anni. In ordine cronologico il primo fattore era l’aumento di peso che precedeva a sua volta l’insulino-resistenza. In successione si verificava poi la riduzione di colesterolo-HDL e quasi contemporaneamente si osservava ipertransaminasemia, ipertrigliceridemia ed ipertensione. L’ultima tappa era l’intolleranza al glucosio.
Gli studi più recenti indicano che la sindrome metabolica è eterogenea e che la patogenesi della NASH è piuttosto complessa.
Pertanto, un gruppo di esperti ha proposto di cambiare la terminologia di NAFLD con il nuovo acronimo MAFLD (metabolic dysfunction associated fatty liver disease). Infatti, molti fattori contribuiscono alla patogenesi della NASH: età, sesso, etnicità, assunzione di alcol, abitudini alimentari, stato ormonale, predisposizione genetica, fattori epigenetici, microbiota intestinale e stato metabolico. Il diverso impatto di questi fattori comporta anche una storia naturale variabile e una variabile risposta alla terapia.
E’ intuitivo ad esempio come la progressione della fibrosi possa essere diversa da individuo ad individuo. E’ noto anche come nella NASH l’HCC possa svilupparsi anche in assenza di cirrosi.
Vi sono dati recenti dai quali emerge sempre più l’importanza del microbiota intestinale nel determinare la fibrosi epatica. Il microbiota regola infatti gli acidi biliari e i loro metaboliti, ma anche il metabolismo glucidico, lipidico e quello della colina. Un’alterazione della flora batterica intestinale porta ad un’intensa circolazione di lipopolisaccaridi di origine batterica che a loro volta stimolano l’attivazione di cellule pro-infiammatorie, cellule stellate ed epatociti attraverso i toll-like receptors.
Autore:
Annarosa Floreani
Consulente scientifico IRCCS Negrar, Verona; Studiosa Senior Università di Padova
Bibliografia essenziale
Bellentan S. et al., Prevalence of chronic liver disease in the general population of northern Italy: the Dionysos Study Hepatology. 1994 Dec;20(6):1442-9. doi: 10.1002/hep.1840200611
leggi
Eslam M. et al., Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact J Hepatol 2018 Feb;68(2):268-279.
leggi
Dongiovanni P. et al., Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology . 2015 Feb;61(2):506-14.
leggi
Giampaoli S. et al. Cardiovascular health in Italy. Ten-year surveillance of cardiovascular diseases and risk factors: Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare/Health Examination Survey 1998-2012. Preventive Cardiology 2015; 22: 9-37.
leggi
Suzuki A. et al. Chronological development of elevated aminotransferase in nonalcoholic population. Hepatology 2005; 41: 64-71.
leggi