Oncologia: è promettente THOR-707 (SAR444245), una molecola altamente differenziata di interleuchina-2 non-alfa (IL-2), come monoterapia e in combinazione con anti-PD-1
Quasi 30 anni dopo che l’Fda ha approvato per la prima volta l’interleuchina-2 (IL-2) per trattare il melanoma e il tumore del rene, alcune aziende farmaceutiche e biotecnologiche stanno per entrare in clinica con versioni ingegnerizzate della proteina, che si spera siano più sicure e più precise di quelle in uso oggi. Altre stanno, invece, cercando di sfruttare il potere immunosoppressivo dell’IL-2 per trattare malattie autoimmuni.
Tutte le aziende impegnate in questo ambito stanno cercando di risolvere i problemi fondamentali dell’IL-2 terapeutica: la breve emivita, che richiede livelli di dosaggio elevati e tossici, un legame aspecifico che limita l’efficacia e provoca effetti collaterali, e una tendenza a stimolare la produzione di anticorpi che potrebbero impattare sull’efficacia del farmaco o dell’IL-2 nativa.
Le nuove IL-2 in sviluppo sono proteine che non esistono in natura. Alcune sono molecole che hanno una struttura simile a quella dell’IL-2, ma contengono alcuni aminoacidi diversi, che aumentano alcuni effetti e ne indeboliscono altri. Altre sono IL-2 coniugate con anticorpi e altri composti chimici che contrastano alcune interazioni immunitarie e ne facilitano altre.
Arrivano dal congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR) i primi e incoraggianti dati dello studio first-in-human che valuta la sicurezza, l’attività terapeutica e la dose massima tollerabile di THOR-707 (SAR444245), una molecola altamente differenziata di interleuchina-2 non-alfa (IL-2), come monoterapia e in combinazione con anti-PD-1. Per averla, nel 2018 Sanofi ha pagato 2,5 miliardi di dollari per acquisire Synthorx, un’azienda biotecnologica di San Diego, in California, che sviluppa IL-2 ingegnerizzate.
Il profilo di sicurezza preliminare, l’attività antitumorale e i dati sui biomarcatori hanno convalidato ulteriormente il profilo non-alfa di IL-2 dimostrato in fase preclinica. Si è osservata un’attività iniziale sia in combinazione che in monoterapia, con tre risposte parziali confermate, che includono pazienti che avevano ricevuto precedenti terapie anti-PD-1.
“THOR-707 ha potenzialmente un profilo da best-in-class e rafforza la potenzialità della nostra piattaforma tecnologica Synthorin nel superare con la biologia di precisione i limiti attuali”, ha detto John Reed, Global Head of Research & Development Sanofi. “L’attività che abbiamo osservato sia in monoterapia che in associazione ad un anti-PD-1 rinforza ulteriormente la nostra convinzione che, come unica IL-2 non-alfa, THOR-707 possa diventare una terapia di riferimento in ambito immuno-oncologico. Continueremo quindi ad esplorare il suo grande potenziale come molecola di riferimento nell’ambito dei migliori trattamenti di associazione patologia-specifici ”.
Un meccanismo di azione selettivo e mirato alla immunostimolazione
THOR è una versione specificatamente PEGilata di IL-2, in cui la catena PEG è attaccata a un nuovo aminoacido inserito su IL-2 in una posizione che gli impedisce di impegnare il recettore alfa e di legarsi ai recettori immunitari che causano tossicità (IL-2R-alfa, CD25). L’IL-2 ingegnerizzata mantiene proprietà di legame simile a quella nativa con i recettori beta-gamma che espandono selettivamente le cellule T effettrici che uccidono i tumori e le cellule Natural Killer (NK) senza gli effetti immunosoppressivi mediati dal recettore alfa delle cellule T regolatorie o la sindrome da permeabilità vascolare mediata dagli eosinofili.
I risultati preliminari indicano un comportamento simile in cui le cellule T CD8+ e le cellule NK aumentano dopo la prima dose di THOR-707 e si mantengono per tutto il ciclo di trattamento, con un effetto mediato dall’incremento della dose; questo effetto è risultato potenziato dall’associazione con pembrolizumab. Non sono stati osservati aumenti significativi delle cellule T regolatorie CD4+ o degli eosinofili, indicativo della selettività per il recettore IL-2 non-alfa.
Buona sicurezza
Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata per THOR-707 alle dosi riportate, fino a 24 μg/kg come monoterapia e 16 μg/kg in associazione. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) più comuni dopo la prima dose hanno incluso sintomi simil-influenzali, febbre, vomito/nausea e brividi. Si è trattato di sintomi transitori che si sono risolti con le terapie di supporto standard. Tra le tossicità di G3-4 c’è stata una diminuzione transitoria della conta dei linfociti, che ha preceduto l’espansione delle cellule T.
Alle dosi testate non è stata riportata alcuna eosinofilia o sindrome da permeabilità vascolare. I livelli di IL-5 sono rimasti pari o al di sotto del limite più basso di rilevamento, suggerendo un razionale alla mancanza di tossicità associata a IL-5 osservata durante il trattamento.
“I nuovi approcci, come l’IL-2 non-alfa, cercano di attivare questo potente processo immunitario mitigando gli attuali problemi di dosaggio e sicurezza per espandere quindi la popolazione di pazienti che potrebbero potenzialmente beneficiare di questo trattamento”, ha dichiarato Filip Janku, Professore Associato, Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX. “Già in fase preclinica, THOR-707 aveva dimostrato di attivare una risposta immunitaria anti-tumorale senza provocare un aumento del rischio di tossicità alfa-mediata, come l’eosinofilia o la sindrome da permeabilità vascolare. Questi primi dati clinici presentati all’American Association for Cancer Research sono del tutto in linea con quanto rilevato in preclinica e supportano ulteriori studi su questa molecola IL-2 non-alfa, sia da sola che in associazione ad un trattamento sinergico come l’anti-PD-1″.
La fase di incremento della dose di THOR-707 è progredita oltre la RP2D (dose raccomandata per la fase 2) prevista in monoterapia di 24 μg/kg Q3W fino a 32 μg/kg Q3W per caratterizzare ulteriormente i limiti superiori dell’intervallo della dose.
Oltre a testare THOR-707 in combinazione con pembrolizumab, Sanofi ha in programma di valutare l’attività di questo nuovo biologico in combinazione con altri anticorpi anti-PD-1, tra cui cemiplimab, l’anticorpo anti-CD38 isatuximab e anti-EGFR.
THOR-707 (SAR444245)
THOR-707 è una versione ingegnerizzata specificatamente PEGilata di IL-2 con un’emivita aumentata attualmente in studio come trattamento di molti tipi di neoplasie. Anche la sua farmacologia è in corso di valutazione per determinare se THOR-707 possa essere somministrato meno frequentemente. Negli esperimenti pre-clinici, THOR-707 ha dimostrato la capacità di indurre l’espansione delle cellule T CD8+, suggerendo potenziali effetti anti-tumorali sia come agente singolo che in associazione ad un anticorpo monoclonale anti-PD-1. Il THOR-707 non è approvato da nessuna autorità regolatoria.
THOR-707 è la prima molecola sviluppata con la piattaforma tecnologica Synthorin Le “Synthorine” sono nuove proteine costruite sulla piattaforma, unica nel suo genere, Expanded Genetic Alphabet di Sanofi che permette agli scienziati di colmare importanti lacune nelle terapie a base di proteine espandendo enormemente la varietà di blocchi di costruzione disponibili per i bioingegneri. Usata da sola o in combinazione con altre tecnologie Sanofi, la piattaforma Expanded Genetic Alphabet sta permettendo agli scienziati e ai bioingegneri dell’azienda di sviluppare nuovi prodotti biologici per il cancro e altre malattie.