Artrite reumatoide: la doppia combinazione con rituximab e leflunomide centra gli outcome secondari nel trial AMARA
L’uso concomitante di leflunomide e rituximab è risultato associato a benefici clinici in pazienti con artrite reumatoide, stando ai risultati dello studio AMARA pubblicati su Rheumatology.
Il trattamento di combinazione, tuttavia, non ha soddisfatto l’endpoint principale dello studio ed è risultato associato ad alcuni eventi di safety da approfondire.
Razionale e disegno dello studio
Il trattamento di combinazione a base di farmaci biologici e MTX nell’AR si è dimostrato più efficace delle singole monoterapie, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Tuttavia la maggior parte degli studi si è focalizzata sul trattamento con farmaci anti-TNF rispetto agli inibitori di cellule B, come rituximab.
Non solo: è noto come l’intolleranza a MTX si manifesti in una percentuale di pazienti con AR non irrilevante (dall’11% al 29% a seconda delle stime considerate), per quanto pochi studi abbiano valutato l’efficacia della co-somministrazione di farmaci biologici con altri DMARDs. Di qui la necessità di produrre dati sulle differenti combinazioni di trattamento possibili.
L’obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con rituximab e leflunomide in pazienti con AR.
A tal scopo, pazienti adulti con AR attiva (definita sulla base di un punteggio DAS28>3,2 e ≥3 articolazioni tumefatte e dolenti) e una risposta insoddisfacente alla monoterapia con leflunomide sono stati inclusi in un trial prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, di fase 3, condotto in 33 centri dislocati in Germania tra il 2010 e il 2015.
Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, a trattamento con 1.000 mg di rituximab o placebo, somministrati in infusione il giorno 1 e il giorno 15. Tutti i pazienti hanno continuato, nel frattempo, il trattamento con leflunomide orale alla dose di pretrattamento (10-20 mg/die) durante il periodo in studio.
L’endpoint primario era rappresentato dalla differenza percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 a 24 settimane.
Tra gli endpoint secondari, invece, vi era la proporzione di pazienti che aveva soddisfatto le risposte ACR20 e ACR70, come pure la risposta ACR50 in concomitanza con timepoint più precoci rispetto alle 24 settimane dell’endpoint primario.
A ciò si è aggiunta una analisi di safety che ha monitorato sia gli eventi avversi (AE) che gli AE seri.
Risultati principali
Novantatre e 47 partecipanti allo studio sono stati trattati, rispettivamente, con RTX e placebo, in aggiunta a leflunomide. Il trattamento combinato di RTX e leflunomide vs. placebo e leflunomide ha determinato un innalzamento della proporzione di pazienti che ha soddisfatto la risposta ACR50 a 16 settimane (32% vs 15%, rispettivamente; p =0,020), ma non al tempo dell’endpoint primario a 24 settimane (27% vs. 15%, rispettivamente; p=0,081).
I ricercatori hanno notato l’esistenza di differenze significative con la combinazione rituximab-leflunomide in relazione ad alcuni endpoint secondari, come le risposte ACR20 rilevate da 12 a 24 settimane.
Passando alla safety, i tassi di AE dei gruppi RTX e placebo sono risultati sovrapponibili (71% vs. 70%, rispettivamente); tuttavia sono stati registrati AE seri (infezioni e disturbi muscolo-scheletrici) in proporzione più ampia nel gruppo RTX rispetto al gruppo placebo (20% vs. 2%, rispettivamente).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso tra i limiti dello studio il ridotto campione effettivo di pazienti reclutato rispetto all’atteso in ragione delle difficoltà di reclutamento e del tasso elevato di abbandoni dello studio che hanno limitato il potere statistico dell’endpoint primario a 24 settimane.
Ciò detto, “…in conclusione, la terapia di combinazione a base di RTX e leflunomide non ha permesso il raggiungimento dell’outcome primario di efficacia. Tuttavia, gli outcome secondari chiave suggeriscono che questo potrebbe essere un regime di trattamento per alcuni pazienti con AR attiva e risposta insoddisfacente alla monoterapia con leflunomide.
In particolare, questo regime potrebbe rappresentare una opzione di trattamento da tener presente nei pazienti con AR che potrebbero trarre beneficio da RTX ma sono intolleranti o presentano controindicazioni a MTX.
In ragione, tuttavia, dell’aumento inspiegabile di SAE nei pazienti trattati con la combinazione farmacologica in questione, i ricercatori raccomandano un attento monitoraggio dei pazienti trattati.
Bibliografia
Behrens F et al. Rituximab plus leflunomide in rheumatoid arthritis: a randomized, placebo-controlled, investigator-initiated clinical trial (AMARA study). Rheumatology (Oxford). Published online March 26, 2021. doi:10.1093/rheumatology/keab153
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