Interstiziopatie polmonari fibrotiche progressive diverse da fibrosi polmonare idiopatica: studio di fase 2 conferma l’efficacia di pirfenidone
Nei pazienti affetti da interstiziopatie polmonari fibrotiche (ILD) diverse dalla fibrosi polmonare idiopatica (IPF), l’aggiunta di pirfenidone al trattamento standard potrebbe attenuare la progressione di malattia in modo efficace e sicuro. Sono queste le conclusioni di RELIEF, un trial multicentrico, in doppio cieco di fase 2b, recentemente pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine che, tuttavia, vanno considerate con prudenza in ragione dell’interruzione prematura del trial per problemi di reclutamento.
Qualche informazione sulle ILD
Con la definizione “ombrello” di ILD si intende un ampio spettro di interstiziopatie polmonari che si caratterizzano, nella quasi totalità dei casi, per lo sviluppo di un fenotipo di malattia fibrotica progressiva.
Degna di nota è la considerazione che la IPF, la forma più aggressiva di ILD fibrotica, e altre forme di ILD fibrotica progressiva condividono alcune somiglianze cliniche e patogenetiche, come l’eccesso di morbi- mortalità.
Il fenotipo di ILD fibrotica progressiva diverso da IPF è fondamentalmente rappresentato da 4 entità:
– Fibrosi polmonare in associazione con malattie del collagene o vascolari (es: ILD associata a connettivite)
– Polmonite interstiziale fibrotica non specifica
– Polmonite da ipersensibilizzazione cronica
– Fibrosi polmonare indotta da asbesto
Lo standard attuale di cura per le ILD diverse da IPF si basa comunemente sull’impiego di steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ma l’evidenza relativa a supporto è piuttosto carente.
Obiettivi e disegno dello studio
Pirfenidone è, notoriamente, un farmaco impiegato con successo nel rallentare la progressione di malattia in pazienti con IPF. Tuttavia, esistono ancora oggi poche opzioni per il trattamento delle ILD fibrotiche progressive diverse dalla IPF.
Alla luce delle somiglianze patogenetiche e cliniche tra IPF e le altre ILD fibrotiche progressive, è stato implementato RELIEF, un trial di fase 2b che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza di pirfenidone in pazienti con le 4 ILD fibrotiche progressive indicate sopra, diverse da IPF.
A tal scopo, sono stati reclutati pazienti con le malattie suddette e randomizzati a trattamento con pirfenidone orale (n=64) – 267 mg tid/die nel corso della prima settimana, 534 mg tid/die nel corso della seconda settimana e 801 mg tid/die successivamente – o con placebo (n=63), in aggiunta ai farmaci standard.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione assoluta della percentuale di FVC predetta dal basale a 48 settimane nella popolazione intention-to-treat.
Inoltre sono state condotte misurazioni longitudinali della percentuale di FVC nel corso dello studio come analisi pre-specificata di sensitività, nonché analisi post-hoc di sensitività dell’endpoint primario.
Il trial è stato prematuramente terminato sulla base di un’analisi ad interim in ragione della scarsa reperibilità di pazienti da reclutare.
Risultati principali
Dopo 48 settimane, la “rank analysis” di covarianza (ANCOVA), con il gruppo diagnostico incluso come fattore, ha mostrato un declino significativamente più basso delle percentuale di FVC predetta nel gruppo pirfenidone rispetto al placebo (p=0,043).
La mediana della differenza tra i gruppi pirfenidone e placebo relativa all’endpoint primario è risultata pari ad una percentuale predetta di FVC di 1,69.
In una analisi successiva, la differenza stimata tra i due gruppi di trattamento dal basale a 48 settimane è risultata pari ad una percentuale predetta di FVC di 3,53 con l’imputazione dei decessi (analisi pre-specificata) o di 2,79 senza imputazione di questi eventi.
Quanto alla safety, si è avuto un decesso per cause non respiratorie nel gruppo pirfenidone e 5 decessi (3 dei quali di natura respiratoria) nel gruppo placebo (8%).
Gli eventi avversi seri di più frequente riscontro sono stati, in entrambi i gruppi di trattamento, le infezioni e le infestazioni (5 nel gruppo pirfenidone e 10 nel gruppo placebo).
Implicazioni dello studio
Nel commentare I risultati, i ricercatori hanno sottolineato la necessità di interpretare con cautela i dati ottenuti, in ragione del termine prematuro del trial.
Ciò premesso, I dati suggeriscono che, nei pazienti con ILD fibrotica diversa da IPF, tendente a peggiorare nonostante la terapia convenzionale, l’aggiunta di pirfenidone alla terapia in atto potrebbe attenuare la progressione di malattia, misurata dal declino di FVC.
Pertanto, alla luce degli altri trial clinici sull’impiego di pirfenidone nelle ILD non classificabili e di nintedanib nella ILD fibrotica progressiva (INBUILD e SENSCIS), il trial RELIEF suffraga ulteriormente il concetto che i pazienti con ILD fibrotica progressiva diversa da IPF sembrano essere ugualmente responsivi alla terapia antifibrotica come quelli con IPF.
Quindi, per gli autori dello studio, la terapia antifibrotica rappresenta un nuovo standard di cura nel trattamento delle ILD fibrotiche progressive.
Bibliografia
Behr J et al; on behalf of the RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. Published online March 30, 2021. doi:10.1016/S2213-2600(2)30554-3
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