Dopo un’interruzione controversa, aducanumab per il trattamento dei pazienti con Alzheimer riparte con uno studio di ridosaggio di fase 3b
Mentre il settore dell’Alzheimer attende la decisione della FDA sul trattamento sperimentale aducanumab, l’azienda sviluppatrice del farmaco ha fornito dettagli ed endpoint di EMBARK, lo studio di ridosaggio di fase IIIb in corso del farmaco.
L’interpretazione dei risultati dei trial gemelli EMERGE ed ENGAGE
Aducanumab, un anticorpo monoclonale che si lega selettivamente a forme aggregate di beta amiloide, ha sollevato notevoli controversie sulla scia dei risultati di due studi identici di fase III, EMERGE ed ENGAGE. I trial sono terminati nel marzo 2019 quando un’analisi di futilità ha stabilito che era improbabile che aducanumab superasse il placebo al completamento.
Nell’ottobre 2019, l’azienda biotecnologica Biogen ha invertito la sua posizione, affermando che una revisione di dati precedentemente non disponibili ha mostrato che il farmaco ha effettivamente ridotto il declino cognitivo in EMERGE, ma non in ENGAGE.
«Sulla base di un set di dati più ampio dopo la fine degli studi, è stato determinato che le ipotesi nell’analisi della futilità non erano valide» ha dichiarato Carmen Castrillo-Viguera, direttore medico dello sviluppo clinico dell’azienda, durante una presentazione poster all’incontro virtuale dell’American Academy of Neurology (AAN 2021).
«Uno degli studi, EMERGE, ha soddisfatto gli endpoint primari pre-specificati e secondari. Se però l’altro studio, ENGAGE, non ha incontrato il suo endpoint primario, l’analisi post-hoc dei dati di un sottoinsieme di pazienti esposti ad aducanumab ad alte dosi ha supportato i risultati in EMERGE» ha specificato Castrillo-Viguera.
La posizione attuale dell’FDA
Il farmaco è attualmente in fase di revisione alla FDA. Nel novembre 2020, un comitato consultivo della FDA ha votato a stragrande maggioranza contro i dati presentati sul candidato per il trattamento dell’Alzheimer, affermando che i risultati positivi visti in uno dei due studi non potevano essere considerati da soli, ma dovevano essere presi insieme al suo studio gemello, che era chiaramente negativo.
Nella riunione del comitato consultivo, la vice presidente senior dell’azienda biotecnologica Samantha Budd Haeberlein ha cercato di spiegare le differenze tra EMERGE e ENGAGE, suggerendo che il fallimento di uno studio non ha sminuito i risultati dell’altro.
Billy Dunn, direttore dell’Ufficio di Neuroscienze del Center for Drug Evaluation and Research della FDA, si è detto d’accordo, facendo eco a ciò che è stato presentato nei documenti informativi della FDA e sottolineando l’urgente necessità di un trattamento per la malattia di Alzheimer.
La progettazione di EMBARK, lo studio in corso
EMBARK studierà i pazienti affetti da Alzheimer che sono stati attivamente iscritti agli studi con aducanumab quando sono stati fermati nel marzo 2019, inclusi i partecipanti a EMERGE, ENGAGE, l’estensione a lungo termine dello studio PRIME di fase Ib e lo studio sulla sicurezza EVOLVE.
I partecipanti riceveranno 10 mg/kg di aducanumab per infusione endovenosa ogni 4 settimane. Lo studio include un periodo di screening di circa 8 settimane, un periodo di trattamento di 100 settimane e una visita di sicurezza e follow-up 18 settimane dopo l’ultima dose.
«Lo studio di ridosaggio EMBARK è stato davvero progettato per valutare due questioni fondamentali» ha detto Castrillo-Viguera. «Uno è: quali sono la sicurezza e l’efficacia a lungo termine nel somministrare aducanumab alla dose più elevata testata negli studi di fase III? E, in secondo luogo, quali sono i cambiamenti nelle misure cliniche e dei biomarcatori durante la mancanza di trattamento?»
Gli endpoint includono il numero di eventi avversi e gravi eventi avversi, eventi avversi che portano all’interruzione del trattamento o al ritiro dello studio, il numero di partecipanti con anomalie di imaging correlate all’amiloide (tra cui edema, emorragia o siderosi superficiale) e il numero di partecipanti con anticorpi anti-aducanumab.
La “pressione” dell’Alzheimer’s Association
Lo studio attualmente è in fase di arruolamento e «dovrebbe essere uno dei più grandi studi clinici sulla malattia di Alzheimer, con un’iscrizione stimata di 1.800 pazienti» ha affermato Castrillo-Viguera. Al 9 marzo si erano già iscritte complessivamente 1.361 persone.
La FDA dovrebbe decidere il destino di aducanumab entro il 7 giugno tra i dibattiti in corso tra gli esperti, compresi quelli che sono d’accordo con i membri del comitato consultivo dell’agenzia e quelli, come l’Alzheimer’s Association, che pensano che l’aducanumab dovrebbe essere approvato e accompagnato da uno studio di sorveglianza post-marketing di fase IV. Se approvato, l’aducanumab sarà il primo farmaco che modifica la malattia per la malattia di Alzheimer.
Castrillo-Viguera C, et al “EMBARK: A phase 3b, open-label, single-arm, safety study to evaluate the long-term safety and efficacy of aducanumab in eligible participants with Alzheimer’s disease” AAN 2021; Abstract P1.013.
leggi