L’uso della colchicina a basse dosi apporta una quantità di effetti benefici per il cuore secondo i dati di una vasta meta-analisi
La colchicina a basse dosi riduce non solo gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) ma anche l’infarto miocardico (IM), l’ictus e la necessità di rivascolarizzazione coronarica nei pazienti con coronaropatia (CAD) nota, secondo una nuova meta-analisi – pubblicata online sull’”European Heart Journal” – che ha cercato di approfondire meglio gli effetti protettivi dell’antinfiammatorio.
Ulteriore supporto all’ipotesi infiammatoria nelle cardiopatie
Il set di dati combinati include i risultati di oltre 11.000 pazienti, provenirg/latesenti dagli studi LoDoCo2, presentato durante il Congresso della European Society of Cardiology (ESC) dello scorso anno, nonché dal LoDoCo del 2013, da un trial del 2013 sulla colchicina nei pazienti diabetici, dal COLCOT del 2019 e dal COPS del 2020.
Complessivamente, gli studi riuniscono il corpo di prove in evoluzione che supporta sempre più l’ipotesi infiammatoria nella genesi delle malattie cardiovascolari. Questo nuovo articolo vede come autori principali Aernoud T.L. Fiolet, dell’University Medical Centre di Utrecht, Olanda) e Tjerk S.J. Opstal, delle Northwest Clinics di Alkmaar e del Radboud University Medical Centre di Nijmegen, Olanda).
Riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori
Per conto della Colchicine Cardiovascular Trialists Collaboration, Fiolet e colleghi hanno identificato cinque studi randomizzati per un totale di 11.816 pazienti. Tutti avevano una CAD accertata, il 46,9% era entro 30 giorni da una sindrome coronarica acuta (ACS) quando si è iscritto per la prima volta e il 53,1% aveva una malattia coronarica cronica.
Quasi nove su 10 avevano una storia di ACS. Tra i pazienti con informazioni sull’uso di farmaci al basale, il 94,8% stava assumendo una terapia antipiastrinica, il 96,4% era in terapia con statine e il 74,7% stava assumendo beta-bloccanti.
L’endpoint primario di efficacia del MACE, inclusi l’IM, l’ictus o la morte cardiovascolare (CV), si è verificato in 578 pazienti. La colchicina ha diminuito il rischio relativo nel complesso di questo composito, nonché di IM, ictus e rivascolarizzazione coronarica.
Non c’era differenza nella morte per tutte le cause; tuttavia, si è rilevata una tendenza verso una minore morte CV e, in direzione opposta, un trend verso una maggiore morte non CV con colchicina. La riduzione dell’endpoint primario era simile indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ACS o malattie croniche e che fossero uomini o donne.
I dati di sicurezza di COLCOT, COPS e LoDoCo2 non hanno mostrato alcuna differenza nei ricoveri per infezione, anche per la polmonite in particolare, o per i disturbi gastrointestinali in base al fatto che i pazienti assumessero colchicina. Inoltre, non c’era differenza nelle nuove diagnosi di cancro.
I punti di forza del lavoro
Un punto di forza della meta-analisi è che «abbiamo allineato tutti gli endpoint dai vari articoli, perché ogni documento ha i suoi endpoint, le sue definizioni» dichiara Jan H. Cornel, delle Northwest Clinics di Alkmaar e del Radboud University Medical Centre di Nijmegen (Olanda), uno dei due autori senior dello studio e ricercatore principale del LoDoCo2.
Mentre ulteriori analisi possono essere fatte man mano che il follow-up matura, «questi sono i dati più convincenti e concisi che abbiamo ora nel campo cardiovascolare» aggiunge.
Ci sono solide prove dal campo della reumatologia, dove il farmaco è stato a lungo somministrato per trattare la gotta, mostrando che l’uso cronico è sicuro, osserva. «Ma ci sono preoccupazioni specifiche per i pazienti con malattie cardiovascolari, che potrebbero anche assumere farmaci aggiuntivi come le statine che potrebbero potenzialmente interagire con la colchicina» specifica.
Una piacevole sorpresa, rileva, è che i dati raggruppati indicano una riduzione dell’ictus, un dato che è difficile da dimostrare in un singolo trial, a causa della sua rarità.
«L’ictus in cardiologia non è spesso testimoniato e notato, quindi si ha una bassa potenza. Ma quando i dati sono combinati, si vede un effetto costante molto forte sull’ictus», afferma Cornel, aggiungendo che questa scoperta preliminare si spera sarà confermata nello studio CONVINCE.
Profilo di sicurezza positivo in attesa di dati a lungo termine
Mentre le notizie sulla sicurezza sono finora positive, non abbiamo ancora certezze definitive, spiega Cornel, «perché non abbiamo dati reali a lungo termine» che sono particolarmente necessari per eventi rari come la morte.
In effetti, la meta-analisi ha mostrato un aumento della morte non CV tra i pazienti trattati con colchicina. Cornel sostiene che, dal suo punto di vista, «non c’è alcuna ragione biologica» per cui ci debba esserci un aumento della mortalità non CV con la colchicina. «È possibile che i decessi per una causa CV vengano classificati erroneamente» suggerisce.
Un’altra possibilità riguarda i rischi concorrenti, prosegue Cornel. «Questa è una popolazione anziana. Ci sono molte comorbilità». In ogni caso, afferma, solo il tempo e lo studio aggiuntivo possono rivelare se questo “segnale” è reale. In ogni caso, conclude, la meta-analisi nel complesso supporta il concetto che gli antinfiammatori rappresentano una terza modalità di prevenzione insieme agli ipolipemizzanti e agli antipiastrinici.
Le morti non cardiovascolari, una dato da verificare
«I risultati per la mortalità non CV sono “opportunamente evidenziati” dagli investigatori» scrive in un editoriale di commento Aruna D. Pradhan, del Brigham and Women’s Hospital, VA Boston Medical Center.
«Sebbene non statisticamente significativa a livello alfa di 0,05, questa osservazione dovrebbe richiedere un attento esame dei trial completati e una meticolosa raccolta di dati negli studi in corso al fine di amplificare i segnali di sicurezza», osserva. La domanda è: “Quanto dovremmo essere allarmati dalle informazioni presentate?” Una rassicurazione è che le cause della morte non CV erano quelle che sarebbero comuni in una popolazione di adulti più anziani con malattie cardiache, afferma Pradhan.
«Non vi è stato alcun apparente squilibrio nelle cause insolite di morte non CV che possa implicare una tossicità del farmaco, sebbene tutti i conteggi siano bassi e tre degli studi inclusi non abbiano fornito dati specifici sulla causa del decesso, limitando così l’interpretabilità». Quindi forse si tratta di rumore e non di segnale, ma non si può essere conclusivi su questo punto sulla base dei dati disponibili, osserva.
Molti studi in arrivo per diradare ogni dubbio
Fortunatamente, sottolinea Pradhan, ci sono non meno di nove studi con colchicina in arrivo con mortalità cardiovascolare o totale come endpoint prespecificati, che dovrebbero arruolare più di 12.000 partecipanti.
Questi includono CONVINCE nei pazienti che hanno avuto un ictus ischemico o un TIA, oltre a CLEAR SYNERGY nei pazienti che hanno subito un intervento coronarico percutaneo (PCI) per IM acuto, COLICA nell’insufficienza cardiaca (HF) acuta, COP-AF in pazienti che hanno subito un intervento chirurgico toracico maggiore, IMPROVE-PVI Pilot negli interventi vascolari periferici, COCS nell’impostazione post-bypass aortocoronarico (CABG), Effect of Colchicine in Patients With MI e CADENCE nei pazienti che hanno avuto un ictus o un TIA.
I risultati di CONVINCE e CLEAR SYNERGY in particolare «sono necessari per convincere i critici e chiarire le questioni irrisolte in relazione alla mortalità non CV e, soprattutto, per raccogliere dati nelle pazienti di sesso femminile e in quelli meno rappresentati prima che l’uso della colchicina sia più ampiamente approvato» sottolinea Pradhan. In questa meta-analisi, l’84% dei partecipanti era maschio e le informazioni sulla razza/etnia erano disponibili solo per uno dei cinque studi.
«Fino al completamento di tali studi, si dovrebbero aggiungere al corpus di prove disponibili per la profilazione del rischio-beneficio ulteriori sforzi per identificare segmenti di popolazione sia a rischio potenzialmente elevato che a potenziale maggiore beneficio derivante dal farmaco» conclude.
Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2021 Mar 26. doi: 10.1093/eurheartj/ehab115. Epub ahead of print.
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Pradhan AD. Time to commence or time out for colchicine in secondary prevention of cardiovascular disease? Eur Heart J. 2021 Apr 6. doi: 10.1093/eurheartj/ehab210. Epub ahead of print.
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