Sclerosi multipla: l’inibitore della tirosin chinasi tolebrutinib riduce le nuove lesioni dei pazienti alla risonanza magnetica
In pazienti con sclerosi multpla (SM) recidivante che avevano una malattia altamente attiva, Il trattamento per 12 settimane con tolebrutinib alla dose di 60 mg ha ridotto alla risonanza magnetica (RM) le nuove lesioni T1 ipercaptanti il gadolinio e le lesioni T2 nuove o ingrandite. Lo hanno rivelato i risultati (presentati al recente meeting annuale – in forma virtuale – dell’American Academy of Neurology) di un’analisi di sottogruppo di uno studio di fase 2b che ha incluso 130 partecipanti.
«Tolebrutinib è un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) covalente, irreversibile, che penetra nel sistema nervoso centrale (SNC) mirato ai linfociti B e alle cellule mieloidi (per esempio, macrofagi e microglia), modulando l’immunità in periferia e nel SNC» hanno scritto Sana Syed, direttore clinico della SM, neurologia e terapia genica di Sanofi Genzyme, e colleghi.
I risultati dello studio di fase 2b
«I risultati dello studio di fase 2b hanno dimostrato che tolebrutinib era ben tollerato e hanno identificato una riduzione dose-dipendente delle lesioni RM nuove/ingrandite» ha proseguito.
Lo studio di fase 2b è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over, dose-ranging. Syed e colleghi hanno definito la malattia altamente attiva come il verificarsi di una ricaduta nell’anno precedente lo screening e di una o più lesioni T1 che captano il gadolinio alla RM eseguita condotta 6 mesi o meno prima dello screening, o nove o più lesioni T2 al basale o due o più ricadute nell’anno precedente lo screening.
I risultati hanno mostrato che 61 (47%) su 130 partecipanti iscritti ha soddisfatto i criteri per malattia altamente attiva al basale. Un totale del 44% dei partecipanti (n = 29) nella coorte placebo (n = 66) aveva una malattia altamente attiva e in seguito si è incrociato con il trattamento con tolebrutinib.
Le evidenze delle analisi per sottogruppo
I pazienti con malattia altamente attiva hanno composto rispettivamente il 36%, il 59%, il 48% e il 44% delle braccia della dose di trattamento 5, 15, 30 e 60 mg di tolebrutinib. Syed e colleghi hanno riportato un numero medio di lesioni che captavano il gadolinio e lesioni T2 nuove o ingrandite rispettivamente di 0,89 e 1,44, nel sottogruppo altamente attivo dopo 4 settimane di trattamento con placebo.
I ricercatori hanno riportato un numero medio di nuove lesioni captanti il gadolinio nei sottogruppi con malattia altamenta attiva dopo 12 settimane di trattamento con tolebrutinib pari a 0,82 per il braccio da 5 mg, 0,5 per il braccio da 15 mg, 0,38 per il braccio da 30 mg e 0,08 per il braccio da 60 mg.
I bracci da 5 mg, 15 mg, 30 mg e 60 mg presentavano rispettivamente un numero di lesioni T2 nuove o ingrandite di 1,09, 0,89, 0,75 e 0,15. In 12 settimane, tolebrutinib è stato ben tollerato, secondo quanto riferito dagli autori dello studio.
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«Questa analisi di sottogruppo mostra che il trattamento di 12 settimane con tolebrutinib alla dose di 60 mg ha effettivamente ridotto le nuove lesioni T21 che captano il gadolinio e le lesioni T2 nuove/ingrandite nei pazienti affetti da SM recidiva con malattia altamente attiva, in linea con i suoi effetti precedentemente riportati nella popolazione complessiva dello studio» hanno concluso Syed e colleghi.
I vantaggi in prospettiva del nuovo approccio con l’inibizione della BTK
«L’inibizione della BTK è un nuovo approccio terapeutico per il trattamento della SM dato il ruolo della BTK nella segnalazione intracellulare dei linfociti B e delle cellule mieloidi» commenta Neeta Garg, direttore qualità e sicurezza del paziente al Dipartimento di Neurologia dell’University of Miami School of Medicine.
«Tolebrutinib è un potente orale inibitore selettivo della BTK (BTKI) con doppio meccanismo d’azione: modulazione cellulare B periferica e ripristino dell’omeostasi microgliale del SNC. Si ritiene che l’attivazione della microglia con alta espressione di BTK e profilo pro-infiammatorio contribuisca al danno assonale /oligodendrocitico e al peggioramento della disabilità nei pazienti con SM progressiva» spiega.
«Gli altri vantaggi terapeutici rispetto alle terapie di deplezione delle cellule B convenzionali includono la modulazione rapida e reversibile delle cellule B (5-7 giorni fino al recupero) e il comodo dosaggio una volta al giorno» aggiunge.
«In questa analisi di sottogruppo dei partecipanti allo studio di fase 2 con SM altamente attiva, il trattamento di 12 settimane con tolebrutinib 60 mg è stato ben tollerato e i risultati mostrano efficacia utilizzando endpoint RM in linea con osservazioni simili di altri studi di fase iniziale che coinvolgono BTKI (per esempio evobrutinib)» rileva Garg.
Gli studi in corso di fase 3 di tolebrutinib e altri BTKI in pazienti con SM recidivante e progressiva e studi di fase 2 di altri inibitori della tirosina chinasi forniranno ulteriori dati sull’efficacia clinica e sulla sicurezza di questi agenti, conclude.