L’impiego di burosumab in pazienti adulti affetti da osteomalacia indotta da tumore (TIO) si accompagna ad miglioramenti sostenuti del metabolismo del fosfato
L’impiego di burosumab in pazienti adulti affetti da osteomalacia indotta da tumore (TIO) si accompagna ad miglioramenti sostenuti del metabolismo del fosfato e dell’osteomalacia. Questi i risultati ad interim provenienti dalla fase di estensione in aperto di un trial di fase 2, tuttora in corso, recentemente pubblicati su JBMR, che suggeriscono una nuova opzione terapeutica per questa tipologia di pazienti nei quali l’intervento di resezione chirurgica tumorale non è fattibile.
Razionale e disegno dello studio
La TIO è una malattia molto rara causata da tumori secernenti FGF-23. L’eccesso dei livelli di FGF-23 nella TIO portan ad alterazioni del riassorbimento del fosfato renale, riduzione della sintesi di vitamina D attiva e ipofosfatemia cronica. Tra le manifestazioni cliniche abbiamo l’osteomalacia, le fratture, il dolore muscolo-scheletrico, la fatigue, la miopatia severa e una riduzione della qualità della vita considerevole di questi pazienti.
Quando la chirurgia tumorale non è possibile, si ricorre a supplementazioni di analoghi della vitamina D, anche se il loro effetto può risultare limitato e accompagnato a complicanze (ipercalcemia, nefrocalcinosi e iperparatiroidismo terziario).
Burosumab è un anticorpo totalmente umanizzato diretto con FGF23. Bloccando l’eccesso di FGF23, burosumab normalizza il metabolismo del fosfato, migliora la salute ossea e la sintomatologia clinica sia nei bambini che negli adulti affetti da ipofosfatemia legata al cromosoma X (XLH). Burosumab è approvato per il trattamento di XLH e TIO.
In questa fase di estensione di uno studio di fase 2, è stata analizzata l’efficacia e la sicurezza di burosumab in pazienti adulti con TIO.
In origine, lo studio di fase 2, aveva reclutato pazienti adulti con TIO non eleggibili alla chirurgia o affetti da sindrome ipofosfatemica scheletrica cutanea (CSHS).
I pazienti erano stati sottoposti a trattamento sottocute con burosumab a cadenza mensile fino a 144 settimane al tempo di questo report.
La posologia di somministrazione del farmaco era partita da 0,3 mg/kg di farmaco, per arrivare a valori più elevati a 16 settimane (ed oltre se necessario), fino ad un massimo di 2 mg/kg a cadenza mensile per raggiungere un picco di fosforo in circolo a digiuno compreso tra 0,81 e 1,29 mmol/l.
Sia all’inizio dello studio che a 48 settimane, sono state eseguite biopsie ossee a livello della spina iliaca. La biopsia ossea non era richiesta all’inizio dello studio nei seguenti casi:
– biopsia pregressa effettuata entro 12 mesi di screening confermativa di diagnosi di osteomalacia
– assenza di variazioni significative delle manifestazioni cliniche del paziente dal tempo della biopsia/diagnosi precedente
– il tessuto raccolto in quella biopsia era reso disponibile per l’effettuazione di test
Gli endpoint co-primari dello studio consistevano nella variazione dei livelli sierici di fosforo e dell’osteomalacia valutata mediante biopsie ossee transiliache a 48 settimane.
I risultati pubblicati ad interim si focalizzano su 14 pazienti del trial affetti da TIO, escludendo due pazienti con XLH e un paziente con CSHS.
Risultati principali di efficacia
I livelli di fosforo sierico sono aumentati rispetto al basale (0,52 mmol/l) per mantenersi dopo titolazione della posologia di farmaco da 22 settimane (0,91 mmol/l) e 144 settimane (0,82 mmol/l; p<0,0001).
Anche la maggior parte delle misure di osteomalacia ha segnato dei miglioramenti a 48 settimane.
I miglioramenti si sono tradotti in una riduzione di:
– volume osteoide o quello osseo
– spessore osteoide
– tempo di ritardo della mineralizzazione
Non sono state rilevate, invece, variazioni relative alla superficie osteoide o di sostanza ossea.
Su 249 fratture individuate inizialmente nei 14 pazienti dello studio, il 33% di queste è andato incontro a guarigione completa, mentre il 13% è andato incontro solo a guarigione parziale a 144 settimane.
I pazienti hanno riportato una riduzione del dolore e della fatigue percepite e sperimentato un miglioramento della salute fisica.
Safety
Due pazienti hanno interrotto lo studio: uno per trattare un evento avverso di progressione neoplastica e uno per problemi legati a errato dosaggio di burosumab.
Si sono avuti 16 AE seri in 7 pazienti, ed è stato documentato un decesso; tutti gli AE seri osservati non sono stati considerati come legati al trattamento.
Nove pazienti hanno avuto 16 AE legati al trattamento, ma tutti di entità lieve-moderata.
Riassumendo
In conclusione, i dati ad oggi disponibili di questo trial hanno dimostrato la capacità di burosumab di ripristinare l’omeostasi del fosfati e di migliorare l’osteomalacia, il processo di guarigione delle ferite e la mobilità funzionale.
Ciò di traduce in un miglioramento della qualità della vita legato alla salute nei pazienti con TIO.
Bibliografia
Jan de Beur SM et al. Burosumab for the Treatment of Tumor‐Induced Osteomalacia. JBMR 2021; 36(4): 627-35.
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